噬菌体怼上耐药菌

伊莎贝尔·卡内尔(右二)和她的母亲(右一)，海伦·斯潘塞博士(左一)，噬菌体研究员格雷厄姆·哈特福尔(左二)。资料来源:HELEN SPENCER

海伦·斯潘塞的15岁囊性纤维化患者于2017年9月接受了双肺移植。一周后，伤口变成了鲜红色。伊莎贝尔·卡内尔一直在对抗脓肿分枝杆菌的耐药性感染。目前，溃烂的溃疡和肿胀的结节正在她虚弱的身体中迅速扩散。伦敦大奥蒙德街医院的呼吸儿科医生斯潘塞说，当我看到病人的伤口被感染时，我的情绪会下降，因为我知道接下来会发生什么。这是一个痛苦的过程，所有的孩子最终都会死去。

标准治疗失败后，伊莎贝尔的母亲向斯潘塞询问替代疗法，并说她读过一些关于利用病毒杀死细菌的文章。斯潘塞决定赌上一个看似遥远的想法:噬菌体，一种有着悠久历史的药物疗法，可以杀死细菌。她与权威噬菌体研究者合作，开发了第一种用于治疗的基因工程噬菌体混合物，并首次用于治疗分枝杆菌，包括结核病。几天前，作者在《自然医学》杂志上报道说，伊莎贝尔的伤口经过6个月特制的噬菌体注射后愈合了，她的病情有所好转，没有出现严重的副作用。

"这是一个令人信服的实验，尽管它只是一个单一的案例分析."哈佛大学公共卫生学院传染病研究员埃里克·鲁宾说。他补充说，这也需要通过临床试验进行严格的测试。

噬菌体疗法可以追溯到上个世纪，但是直到最近，噬菌体疗法在大多数国家被边缘化，主要是因为抗生素的出现。与广谱抗生素不同，单个噬菌体通常杀死一种细菌菌株，这意味着对一个感染者的有效治疗可能对另一个具有相同细菌种类的感染者无效。噬菌体也是有毒的。然而，最近一系列针对抗生素抗性细菌的成功重新激起了研究人员对这一想法的兴趣，导致在美国著名大学建立了噬菌体研究中心。耐药性结核病是噬菌体治疗的一个特别有吸引力的目标。

脓肿和其他细菌通常会在囊性纤维化患者的肺部滋生粘液，这是一种遗传性疾病，影响全球约80，000人。一旦感染可能导致严重的肺损伤，移植是最后的治疗方法。例如，伊莎贝尔当时失去了三分之二的肺功能，这种感染威胁到了她的生命。

为了帮助伊莎贝尔，斯潘塞的团队联系了宾夕法尼亚州匹兹堡大学的噬菌体研究员格雷厄姆·哈特福德。Hatfull和他的团队收集了15000多种噬菌体，其中许多是由来自150多所参与噬菌体教育活动的学校的本科生发现的。Hatfull和他的团队花了三个月的时间寻找能够杀死从Isabelle的伤口和痰中分离出的脓肿分枝杆菌的噬菌体。他们发现了三个物种。

Hatfull的团队希望将噬菌体与混合物结合起来，以降低脓肿分枝杆菌耐药性的可能性，但有一个问题——三种噬菌体中有两种是所谓的温和噬菌体，并且具有抑制其致死性的抑制基因。为了将这两种噬菌体转化为可靠的细菌杀手，哈特福尔的实验室开发了基因编辑技术，用于研究噬菌体遗传学以去除抑制基因。

2018年6月，伊莎贝尔接受了噬菌体混合物的首次注射。72小时内，她的伤口开始结痂。每12小时静脉注射治疗6周后，感染几乎消失。然而，伤疤仍然存在，她仍然坚持每天注射两次。她的生活和普通青少年一样，上学，和朋友一起购物，学习驾驶技能。

"我们乐观地认为，随着时间的推移，感染可以完全消除。"斯潘塞说。

斯潘塞、哈特福德和其他合著者强调，如果没有噬菌体治疗，伊莎贝尔可能已经有所改善。他们还注意到，她的特殊混合物对测试的其他脓肿分枝杆菌菌株无效。然而，最初的成功鼓舞了研究人员。哈特福德文库中的其他噬菌体感染并杀死试管中的结合分枝杆菌。他认为这些噬菌体可能成为对抗耐药菌株的强大“武器”。

然而，纽约爱因斯坦医学院的结核病专家威廉·雅各布斯在小鼠结核病模型中测试了这些噬菌体，没有发现任何效果。"肺结核存在于细胞中，我认为噬菌体不能进入细胞."雅各布斯说。但是其他人说可能有一种方法将噬菌体运送到被感染的细胞中。

一些噬菌体公司已经进行了至少三次测试，以严格评估其潜在产品对不同细菌感染的价值。加拿大蒙特利尔麦吉尔大学的流行病学家马杜卡·派说，即使治疗成功，他们也面临巨大的实际障碍。“为了实现这种现实疗法，我们需要找出我们是否能以最少的努力和成本做到这一点。”(顾双双)

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s4159019-0437-z

《中国科学日报》(2019-05-16第三版国际版)