神经免疫学研究为治疗老年痴呆带来希望

阿尔茨海默病小鼠模型斑块附近小胶质细胞团的照片来源:Nehelab/DZNE/HIH

神经科学家迈克尔·亨利卡知道激进的想法需要令人信服的数据。2010年，很少有同事和他一样认为大脑免疫系统在痴呆症中起着关键作用。因此，在那一年的五月，当一批新的成就为亨利卡的理论提供了最有力的证据时，他以为自己会很兴奋，但实际上他感到非常紧张。

Heneka和他的团队从老鼠身上移除了一种关键的炎症因子，这种因子通常会出现老年痴呆症的症状。经过改造的老鼠看起来非常健康。他们轻松通过了记忆测试，并且没有显示出粘性蛋白斑块的迹象，这是阿尔茨海默氏病的标志。但是亨利卡知道他的同事会认为这个结果太好了，不可能是真的。

即使是亨利卡自己也对老鼠的良好表现感到惊讶。他曾希望移除名为Nlrp3的基因会稍微保护老鼠的大脑，而不是倾向于预防痴呆症症状。"我想有些问题可能已经被测试过了。"德国神经退行性疾病中心的Heneka说。

他一遍又一遍地分析结果。当亨利卡最终承认研究结果可能是真的时，已经是午夜了。

在接下来的几年里，他证实了测试没有错。亨利卡和他的同事复制了研究结果，并给出了详细的解释。从那以后，许多研究都支持痴呆症和大脑免疫系统之间的联系。然而，没有研究能完全解释这一现象。这种相关性似乎是动态的和不稳定的，随着疾病的恶化而变化。

尽管如此，这个想法还是引起了制药投资者的兴趣。他们看到了一个巨大的市场:据估计，全球约有5000万人患有痴呆症，而世界卫生组织预测，到2030年，这一数字将增至8200万。在痴呆症协会资助的八个药物发现项目中，有四个是针对炎症的。痴呆症协会是一个总部设在英国的慈善机构和制药公司的联盟，已经为上述八个项目提供了450万英镑。

神经免疫学的兴起

研究证实，小胶质细胞对于炎症和神经退化之间的联系至关重要。这些细胞有两种功能。一方面，他们关心神经元及其突触的整体健康。小胶质细胞在大脑中“巡逻”，寻找可能的威胁和问题。当它们检测到感染性或异常分子如淀粉-β肽时，它们将被激活并向其他小胶质细胞发出信号以增加清除作用。特定的小胶质细胞蛋白聚集成称为炎症小体的大复合体。后者将以激活的免疫分子的形式产生大量清除信号。一旦移除完成，炎症小体通常会消失。然而，在阿尔茨海默氏病患者中，它们似乎保持活性，继续产生炎性分子，但不能被适当去除。

2013年，小胶质细胞开始在阿尔茨海默病研究中占据重要地位。几乎在Heneka的论文证实预防炎症可以避免阿尔茨海默病症状的同时，《新英格兰杂志》发表了两项关于该疾病相关基因变异的大型研究。两项研究都将迟发性阿尔茨海默病的风险与一种叫做TREM2的基因联系起来。该基因产生位于小胶质细胞膜中的蛋白质。

神经科学家和免疫学家开始关注这一方面。跨学科神经免疫学发展迅速。"突然间，巨大的机会出现了."意大利米兰大学的神经学家Michela Matteoli说。目前，马泰利已经在附近的人类研究所的免疫系启动了一个神经科学项目。在那里，她发现了一个缺少免疫系统特定元素的老鼠模型宝库。直到现在，免疫学家从来没有想过用它来研究大脑功能的任何理由。"我们需要的许多工具都可以在这里获得."马泰利说。

英雄和恶棍

维持大脑正常运转的小胶质细胞是如何成为阿尔茨海默病患者的邪恶力量的？去年，亨利卡和他的同事发表了相关证据。他们展示了这种转化的合理机制，至少在老鼠身上。研究发现，活化的小胶质细胞会以称为斑点的小块形式丢弃炎性微粒残留物。这些斑点继续产生新的淀粉-β肽簇，在大脑中传播疾病。“一场完美的风暴。”亨利卡说，“有毒的淀粉-β肽会促进炎症反应，进而引发更多有毒的淀粉-β肽。”

目前，Heneka正与波恩大学的免疫学家Eicke Latz合作，开发一种能够防止炎症小体形成的药物。这将使小胶质细胞能够继续扮演大脑“管家”的其他重要角色，而不需要招募其他小胶质细胞来帮助清理。这场“风暴”就这样被压制住了。

2016年，拉塔兹在美国波士顿共同创立了初创公司IFM疗法。该公司去年被百时美施贵宝收购，已经有一些候选药物来防止炎症小体的形成。拉茨和赫内卡希望在未来几年开始临床试验。

与此同时，全球神经免疫学家正试图更深入地了解小胶质细胞的生物学特性，从而决定是否为阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病设计免疫疗法。

一些科学家认为，小胶质细胞的健康活动可以为更有效地去除毒性淀粉-β肽提供支持，避免“风暴”。

激活或抑制

目前，以色列魏茨曼科学研究所的免疫基因学家伊多·阿米特正在与工业伙伴讨论如何加强小胶质细胞的“内务”活动。“这将允许我们在伤害失去控制时重新激活身体的自然防御功能。”阿米特说。

其他人担心在老年痴呆症晚期激活更多的小胶质细胞可能会使事情变得更糟。“我们对小胶质细胞的生物学特性了解不够。”哈佛医学院的神经免疫学家奥列格·布托夫斯基说。他领导了另一项关于小胶质细胞基因表达的研究，并正在开发生物标记来鉴别阿尔茨海默病不同阶段的小胶质细胞。Butovsky说，目前还不清楚小胶质细胞的作用是否应该被增强或抑制，以及在疾病恶化的不同阶段是否可以使用不同的策略。

然而，并不是所有的科学家都认为免疫系统在神经退化中的作用取决于小胶质细胞。哥伦比亚大学的神经学家菲利普·德·贾格正在开发一种基于小胶质细胞靶点的阿尔茨海默病治疗方法。他说，身体免疫系统的其他细胞，如大脑中数量很少的T细胞，也可能与此相关。

尽管临床兴趣增加了，但在这一领域仍有两个不可避免的问题:用于阿尔茨海默病研究的小鼠模型是人类疾病的一个不良“代理”，并且很难找到测试新疗法的理想人类候选者。

尽管基因突变使老鼠易患老年痴呆症，但这一过程太快，科学家无法确定何时实施治疗。

"我们的模型显示症状太快了。"华盛顿大学医学院的马尔科·科龙纳说:“在这个领域公认的是，开发淀粉样蛋白更自然积累的模型是当务之急。”(宗华编译)

中国科学新闻(2018-06-27第三版国际版)