麻疹出现早于预期

资料来源:KAI KUPPHERSCHMIDT/SCIENCE

1912年6月3日，德国柏林夏洛特大学医院，一名两岁女孩死于麻疹感染引起的肺炎。第二天，医生取出她的肺组织，用福尔马林处理，并将其添加到“病理学之父”鲁道夫·维尔乔制作的解剖标本中。这些标本在那里保存了一百多年，直到罗伯特·科赫研究所的进化生物学家塞巴斯蒂安·卡尔维那克·斯潘塞在柏林医学历史博物馆的地下室偶然发现了它们。

卡尔维那克·斯潘塞和他的团队从这些肺组织中提取样本并分离出核糖核酸，然后将已知最古老的麻疹病毒的基因组拼接在一起。这个序列帮助他们了解麻疹历史的早期。在2019年12月30日发表在预先打印好的bioRxiv上的一项研究中，该小组得出结论，该病毒可能早在公元前4世纪就已经出现在人类身上，而不是之前研究的中世纪。

美国亚利桑那大学的进化生物学家迈克·沃洛贝认为这项工作在技术上是优秀的。"仅仅是从这些古老潮湿的标本中分离出麻疹病毒就为各种激动人心的工作奠定了基础。"坦佩亚利桑那州立大学的传染病历史学家莫尼卡·格林也称测序结果“非常令人印象深刻”，但表示该研究缺乏足够的数据来“提供麻疹发病率的明确答案”。作者同意这一点，并希望保存在自然木乃伊或冷冻尸体中的古代基因序列有一天能提供这样的答案。

麻疹是最具传染性的人类疾病之一，据估计，2017年已造成142，000人死亡。然而，它何时、何地以及如何成为人类病原体仍有争议。麻疹病毒的近亲是一种引起牛瘟的病毒。由这种病毒引起的牛、鹿、水牛和其他偶蹄类动物的疾病直到2011年才完全消除。大多数研究人员认为这两种病毒有一个感染牛的共同祖先。"挑战在于麻疹在历史疾病描述中留下的清晰痕迹太少。"格林说。

因为麻疹传播如此之快，一次感染可以使人终身免疫，科学家估计需要25万到50万人才能避免自我毁灭。

历史学家认为，大约在公元前4世纪，最大的城市达到了这样的人口规模。然而，在2010年，日本研究人员利用现有的麻疹和牛瘟病毒基因组构建系统进化树来确定病毒的分支年龄，认为麻疹直到11世纪或12世纪才出现。

这种不确定性部分是由于历史序列的明显缺失。1990年以前，已知的麻疹病毒基因组只有3个。最老的一个在1954年被分离出来，后来第一个麻疹疫苗被制造出来。结果，卡尔维那克·斯潘塞转向柏林博物馆，那里的架子上堆满了漂浮在福尔马林玻璃盒子里的成千上万的组织和器官，就像人体解剖的水族馆一样。

福尔马林通过交联蛋白质和其他大分子来固定组织，包括构成麻疹基因组的核糖核酸。为了从这样的样本中提取核糖核酸，科学家们使用了一种由癌症研究人员开创的技术，他们在大约10年前对福尔马林固定的活组织感兴趣。"我们让它们在98摄氏度下保持15分钟，以破坏交联."斯潘塞说。这也会破坏核糖核酸，但现代方法允许科学家对这些片段进行排序，然后重新组装。

卡尔维那克·斯潘塞的团队利用1912年的基因组、1960年的新基因组和其他可用的基因组绘制了一张新的系统发育图。这张照片显示，这种疾病可能早在公元前345年就已经传播给人类——大约在人类人口达到临界数量的时候。

研究小组用来分析病毒序列的模型也反映了麻疹的早期。当利用基因组差异绘制家谱时，研究人员必须评估病毒基因组的突变率。过去，他们的估计往往过高，因为一些有害的突变会随着时间的推移而消失。新模型解释了这种被称为“净化选择”的效应。即使1912年的基因组不包括在内，新模型也能推进麻疹和牛瘟的分化时间，但基因组强化了新的时间线。斯潘塞说。

汉诺威兽医大学的阿尔伯特·奥斯特豪斯说，研究人员不能排除麻疹病毒首先在人类中传播，然后在牛中传播的可能性，但这似乎不太可能。一方面，有蹄类动物可能比人类早很久就达到临界种群数量。然而，小反刍兽疫是这两种病毒最接近和最古老的近亲之一，它会导致绵羊和山羊疾病，可能更容易传染给牛。

沃罗贝说，类似的研究表明，随着人类人口结构的重大变化，艾滋病毒和其他病原体传播迅速。"人类生态的变化似乎确实与这些病毒的成功出现相吻合。"

柏林医学历史博物馆馆长托马斯·施纳克说，从非常古老的样本中提取病毒核糖核酸的能力重新激起了人们对维乔藏品的兴趣。“这对我们来说是一场革命。研究人员来到这里说，“你的样品再次引起了我们的兴趣。”"卡尔维那克·斯潘塞已经用橙色贴纸标记了他想研究的其他样本. "这是一个宝库。”他说，“我们现在可以打开一扇通向过去的窗户。"