《自然》：首次绘出治疗抑郁症药物神秘靶点结构

抗抑郁药物的开发取得了新的进展。发表在国际学术期刊《自然》上的一项研究表明，抗抑郁药物的神秘目标结构已经被发现，31年的预测已经得到证实。

抑郁症经常与频繁的自杀联系在一起，使这种疾病更加神秘和可怕。据《中国青年报》4月6日报道，中国约有9000万抑郁症患者，其中只有三分之一有病历。病人数量每年增长10%。

复合抗抑郁药西酞普兰和帕罗西汀的血清素转运体(SERT)。

血清素转运体(SERT)是常用抗抑郁药物的目标之一(如果将药物比作箭头，目标是药物为了发挥其治疗作用而需要击中的物质)。当蛋白质的活性被抑制时，患者脑突触中5-羟色胺的水平将增加，并且患者的抑郁和焦虑症状通常会改善。

然而，SERT蛋白的分子结构尚未为人类所知，相关药物的作用机制也不清楚。

4月7日，《自然》在网上发表了一篇名为“人类血清素转运蛋白的X射线结构和机制”的论文，首次报道了人类SERT蛋白的分子结构，分辨率为3.15埃(1埃等于10 (-10)米)。

这项研究是由霍华德·休斯医学研究所(HHMI)研究员埃里克·古奥领导的研究小组完成的。

抗抑郁药抑制血清素转运蛋白活性的原理。

西酞普兰和帕罗西汀是临床治疗中常用的两种抗抑郁药。研究人员首次发现，两种药物都能竞争性地结合到SERT蛋白的“活性中心”——底物结合位点，直接阻断5-羟色胺与蛋白的结合，并抑制蛋白的活性。

此外，研究人员还首次证实了31年的预测。

1985年，佩尔·普伦奇和埃尔林·梅勒鲁普发表的一篇论文提出，除了底物结合位点外，SERT蛋白还有一个变构位点。当变构位点被占据时，SERT蛋白的活性被改变，并被激活或抑制。

埃里克·库尔领导的研究小组通过X射线晶体衍射技术首次看到了SERT蛋白的变构位点。

他们发现，西酞普兰不仅与SERT蛋白的活性中心结合，还与SERT蛋白的变构位点松散结合，将蛋白锁定在“向外开放”的形状。然而，帕罗西汀只能结合SERT蛋白的活性中心。

这解释了为什么药物西酞普兰在临床治疗中表现更好。

Eric Kool等人在论文中预测，未来可能会发现一系列小分子化合物，通过与SERT蛋白的变构位点结合来激活或抑制SERT活性。

此前，在2005年和2013年，埃里克·库尔领导的研究小组还分析了细菌的SERT蛋白LeuT和果蝇的dDAT的分子结构。

研究小组发现，在活性中心，人类SERT蛋白和果蝇的相似蛋白在结构上高度“相同”，但在变构位点，两者完全不同。

《自然》杂志还发表了杜克大学医学中心教授马克·g·卡伦和哥本哈根大学教授乌尔里克·盖瑟对这一发现的评论。

他们认为埃里克·古奥等人首次发现的SERT的详细分子结构，特别是其变构位点的发现，为帮助人们开发更特异、更有效的抗抑郁药物和其他疾病提供了无与伦比的机会。然而，具有变构位点的膜蛋白可能是超出人们想象的常见现象。目前，已鉴定出超过24种具有变构位点结构的神经递质受体，其中一些已被开发成治疗疾病的药物。

他们还解释了为什么很难分析SERT蛋白的分子结构。首先，X射线晶体衍射需要大量高纯度的蛋白质。第二，SERT蛋白是一种巨大的膜蛋白，有600多个氨基酸残基，能穿过细胞膜12次。(原标题:9000万抑郁症患者欢迎新进展:首次绘制治疗药物的神秘靶结构)