青霉素：一个多姿多彩的科学故事

在20世纪40年代之前，人类一直试图获得比磺胺更好疗效和更安全的抗菌药物。当时，如果有人患有由细菌感染引起的大叶性肺炎，这意味着该人处于危险之中。为了改变这种状况，研究人员已经探索了很长时间。然而，这个领域的突破是由于一个意想不到的发现。

弗莱明的珠子眼意外发现了青霉素

1929年，亚历山大·弗莱明发现培养葡萄球菌的营养琼脂平板被青霉菌污染。青霉菌落能溶解葡萄球菌，抑制外周葡萄球菌的生长。

亚历山大·弗莱明

(1881年8月6日-1955年3月11日)，苏格兰医生、微生物学家和药理学家。

弗莱明参加了第一次世界大战的战伤治疗工作，对抑菌现象有专业敏感度。他意识到青霉菌能分泌出能有效杀死葡萄球菌的成分，他称之为青霉素。在纯化青霉素的尝试失败后，他向感兴趣的英国病理学家弗洛里·赫夫和生物化学家恩斯特·鲍里斯·谢恩提供了一些青霉菌株。两人通过冷冻干燥技术成功地获得了青霉素晶体，并通过实验小鼠证明了青霉素具有优越的抗菌效果。

第二次世界大战期间，人们迫切需要高效抗感染药物来治疗创伤和疾病，这推动了青霉素研究的进展。1943年，美国将青霉素的开发列为继核计划之后的第一个项目，实现了药物的大规模工业化生产。到1945年6月，青霉素的年产量达到近6500亿单位，挽救了成千上万名病人和伤员的生命。1945年，弗莱明、弗洛里和钱获得了诺贝尔生理学或医学奖。

青霉素的发现者弗莱明。弗莱明回答了他如何从污染的培养皿中看到珍珠的问题:有意思。

青霉素的出现是人类有效控制传染病的一个里程碑。

青霉素(青霉素G)是第一种广泛用于临床治疗的天然抗生素，并且一直持续到今天。它对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌和放线菌有很强的抗菌活性。包括葡萄球菌属、溶血性链球菌属、绿色链球菌属、肺炎链球菌属、脑膜炎奈瑟氏球菌属、炭疽杆菌属、白喉棒状杆菌属、梭菌属和革兰氏阳性厌氧菌如产气荚膜梭菌、破伤风杆菌、艰难梭菌和其他常见致病菌。青霉素对梅毒螺旋体、螺旋体和钩端螺旋体也很敏感。

多萝西·霍奇金的青霉素分子模型

在青霉素出现之前，人类几乎无法对付这些严重威胁健康和生命安全的致病菌。例如，新生儿和母亲感染破伤风的死亡率非常高。另一个例子是梅毒，这是一种高度传染性的性传播疾病。传统的方法是用重金属制剂进行治疗，不仅有毒，而且疗效不确定。梅毒螺旋体仍可能侵入心脏和神经系统，导致病人疼痛和死亡。

第一次世界大战期间，大量伤病员无法得到有效治疗。伤口很容易被化脓感染，所以医院里充满了腐臭的气味。即使手术成功，伤员和病人也可能因化脓感染而截肢和死亡。青霉素在第二次世界大战后期被广泛用于盟军。它在控制伤口感染方面非常有效，大大提高了伤员的存活率和部队的士气，被认为是一种神奇的药物。

多亏了青霉素，受伤的士兵可以安全回家了！这张二战海报(在线图片)展示了人们对青霉素的信心和渴望。

山花盛开时，她在灌木丛中笑了。

青霉素开创了抗生素治疗传染病的新时代，极大地促进了抗生素的发展和临床应用。从1940年到1950年，从土壤中分离出多种抗生素产生菌，以及临床药物如链霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素等。成功开发了。

1953年，发现了对青霉素酶稳定的头孢菌素C，为20世纪70年代头孢菌素类药物的快速发展奠定了基础。

1959年，从青霉素发酵液中成功分离纯化出青霉素母核氨基青霉烷酸(APA)，从而在20世纪60年代迅速引入半合成青霉素系列产品，每种产品都具有耐酸、耐酶、抗菌活性增强和广谱的特点。例如，氯唑西林对革兰氏阳性菌具有耐药性，并且具有酶抗性的特征。阿莫西林是一种广谱抗生素，可抗一般革兰氏阴性菌，可口服。哌拉西林是一种广谱抗生素，具有显著的抗铜绿假单胞菌作用。

在抗生素蓬勃发展的数百朵鲜花中，天然青霉素尽管长期衰退，但仍在临床实践中占有一席之地。例如，青霉素仍然被推荐用于由敏感的肺炎链球菌、口腔丛细菌、产气荚膜梭菌和螺旋体引起的感染，并且被推荐作为放线菌和脑膜炎球菌的首选药物。

中国人用两条腿走路，用的是国产青霉素

从1941年冬开始，中华民国昆明市*防疫办公室的唐·等人经过数百次试验，研制出我国第一批青霉素样品。

19448年，*防疫办公室实验楼

1946年，在北平天坛建立了抗生素研究室和青霉素制造室，开发了一系列具有中国特色的青霉素工业生产新工艺。例如，用原来在良田使用的棉籽饼粉代替玉米浆，用玉米粉代替进口乳糖，提高了发酵液的效价单位，大大降低了生产成本。当时，国外采用将青霉素粗提物冷冻干燥成粉末再结晶的工艺，结晶方法是“保密”的。在中国，乙酸钾的饱和乙醇溶液用作结晶剂，青霉素钾盐直接从提取液中结晶出来。该方法简单、经济、高效。

1948年，*防疫部门，抗生素生产工厂的生产车间

1948年，青霉素生产厂的冷冻干燥室

马玉书等人获得的青霉素钾盐结晶(网络照片)是开发高质量药物的必要途径。

1953年5月1日，上海第三制药厂正式批量生产国产青霉素制剂。我国采取了“两条腿走路”的政策，获得了苏联的援助，建设了抗生素生产重点项目华北制药厂，并引进了40万套青霉素生产线。1958年6月华北制药厂投产后，我国依赖进口青霉素和链霉素的历史结束了。抗日战争结束后，进口一种青霉素需要一两枚金币，大约相当于30-40枚银币。天价是中国人无法承受的。

国产青霉素质量好，价格低，完全满足人们健康的需要。目前，中国的青霉素和半合成青霉素及中间体产量居世界前列，并大量出口。为此，我们怀着崇敬的心情，缅怀唐·、童村、马玉书、张·等科学家为我国青霉素和抗生素的开发所做的辛勤工作和历史性贡献。

唐向国民*卫生部长介绍了国内青霉素产品，表明中国科学家正在跟上世界发展的步伐。

聚合杂质是青霉素过敏性休克的主要因素。

青霉素类药物可引起ⅰ型过敏反应，又称过敏反应，主要表现为鼻塞、荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛等症状。然而，青霉素过敏性休克可导致急性死亡，并成为临床用药的高危因素。最初的概念认为青霉素β-内酰胺环与蛋白质共价结合形成抗原是过敏反应的根本原因，并强调皮试在预测过敏反应中的价值。

皮肤反应测验

我国科学家发现，当青霉素中的平均高分子杂质为21.44、51.24和76.7克/克时，过敏反应的发生率分别为0.2%、0.43%和0.74%。但是，当阿莫西林产品中的聚合物杂质含量低于0.1%时，可以避免皮肤试验。提示药物中的杂质和杂质含量与过敏反应密切相关，并具有一定的量效关系。研究发现β-内酰胺药物对蛋白质的单价结合不过敏。当一种药物与多种蛋白质结合或一种蛋白质与多种药物结合形成桥连结构时，可触发组胺释放，从而产生快速过敏反应。青霉素分解产物聚合的大分子杂质具有与抗体多价结合形成桥连结构的条件，因此提高药物纯度是避免青霉素过敏性休克的关键。

我国学者金的研究发现，β-内酰胺类抗生素引起过敏反应的主要过敏原是β-内酰胺类抗生素中存在的高聚物，并建立了高聚物含量的测定方法，为有效降低药物过敏性休克风险提供了新的途径，获得2001年国家科技进步二等奖。

现在必须准备和使用青霉素，按要求控制滴注时间，严禁与其他药物混合注射。特别是不要与杂质限量容易超标的中药注射剂同瓶使用，以免在用药过程中造成药物大量分解和杂质叠加，增加过敏反应的发生率和严重程度。

使用抗菌药物时，应注意趋利避害。

据估计，如果没有现代抗菌药物来保护人类健康，大多数人很难活到50岁。然而，长期大规模使用抗菌药物会使细菌产生耐药性，降低治疗效果。如果青霉素的日剂量最初是100，000单位，然后增加到200，400，800，000单位，现在则高达5，000，000，000单位。过量服用不利于用药安全。

抗生素滥用在中国相当普遍。例如，青霉素、金霉素和链霉素曾被用于感冒和发烧。这种现象在形象上被称为“潘金莲”。它不仅无效，而且容易引起药物性疾病。

大肠杆菌、克雷伯氏菌、变形杆菌和单胞菌是无害的，对抗生素的敏感性较低。抗生素的过度使用会增强其致病性，导致严重感染和流行性增长，并增加治疗难度。抗生素的过度使用导致肠道敏感菌群的死亡。非敏感菌群可利用过度繁殖，造成肠道菌群失调和双重感染，造成抗生素相关性肠炎，其中伪膜性肠炎死亡率高。因此，过度使用抗菌药物会驱使细菌*。应注意抗菌药物的合理使用和与微生物和平共处的意识。