科学家发现卵巢衰老分子标记物

灵长类动物卵巢老化的高分辨率分子图谱研究

老化卵巢染色

卵巢是衰老过程中较早发生退化的器官之一。它的老化表现为卵母细胞数量和质量的减少以及女性生育力的下降。卵巢老化伴随着激素分泌紊乱，这可能导致心血管疾病和其他老年疾病。

1月31日，《细胞》杂志在网上发表了一篇论文。研究人员首次使用高精度单细胞转录组测序技术绘制食蟹猴卵巢衰老单细胞图谱。通过对该图谱和人类卵巢细胞研究系统的联合分析，研究人员发现伴随衰老的抗氧化能力下降是灵长类卵巢衰老的主要特征之一。

这项研究是由中国科学院动物研究所的研究人员和曲靖、北京大学教授唐和美国索尔克研究所的研究小组进行的。

卵巢衰老的机制和干预还不令人满意

卵巢结构复杂，细胞组成高度不均一，包括许多不同发育阶段的卵泡，以及为卵泡发育提供必要营养和支持的其他细胞类型。“这就像一个精密的机械计时器，需要各种不同尺寸的齿轮，并相互连接和配合，以确保其正常运行。”这项研究的第一作者之一、中国科学院动物研究所副研究员王思说。

然而，传统的研究方法难以准确揭示不同类型细胞在衰老过程中的衰老规律和分子调控机制。

此外，由于伦理和样本来源的限制，很难获得跨越年轻人和老年人的正常卵巢组织。这在一定程度上限制了人们对人类卵巢衰老机制的深入了解，也制约了女性卵巢衰老及相关疾病干预方法的发展。

探索衰老的分子标记

非人灵长类动物在基本卵巢特征和衰老特征上与人类非常相似。研究人员分别获得了年轻和年老食蟹猴的卵巢组织。组织病理学分析显示，老年食蟹猴卵巢组织中闭锁卵泡数量增加，健康卵泡数量减少，纤维化程度增加。这些特征表明，老年非人灵长类动物的卵巢经历了结构性和功能性退化。

通过高精度单细胞转录组测序技术，研究人员系统地揭示了主要灵长类卵巢细胞类型如卵母细胞、颗粒细胞、基质细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、自然杀伤T细胞和巨噬细胞的基因表达特征，并鉴定和验证了多种新的卵母细胞特异性标记基因。

由于卵泡发育过程包括多个阶段且相对复杂，“基于阶段特异性分子表达水平和转录因子调控网络，我们以单细胞分辨率分析了4个不同发育阶段的卵母细胞亚群，发现了重要的转录因子及其协同调控这些亚群的机制。”王思说。

王思说，通过进一步探索，发现衰老导致卵巢中不同类型细胞的氧化还原调节网络失衡。在衰老过程中，早期卵母细胞的线粒体功能受损，氧化还原酶相关基因(如GPX1、GSR等)表达减少。)被显著下调。这些结果表明早期卵母细胞比中期和晚期卵母细胞对衰老相关的氧化应激更敏感。

此外，颗粒细胞作为卵母细胞的“护士”，在卵泡发育和成熟过程中起着重要的营养和支持作用。研究发现，颗粒细胞的氧化损伤在老化过程中增加，伴随着促凋亡基因表达的上调和氧化还原酶相关基因表达的下调。

“在此基础上，我们鉴定了氧化还原调节基因，如IDH1和PRDX4，作为颗粒细胞衰老的新分子标记。”王思说。

它可能在未来延缓卵巢衰老。

那么，在衰老过程中，人类卵巢是否与食蟹猴有相似的细胞和分子事件？

为了回答这个问题，研究人员从接受辅助生殖技术治疗的健康女性卵泡液中分离出颗粒细胞。这些细胞用于验证上述衰老相关细胞的氧化损伤的增加和新的衰老标志物的表达变化。同时，在人类颗粒细胞中，氧化还原基因表达的改变与细胞凋亡和线粒体功能障碍的增加之间的因果关系已被证实。

这项研究是首个国际上发表的关于非人灵长类器官老化的高精度单细胞转录组图谱研究。揭示了细胞类型特异性氧化还原调节不稳定性的分子机制，并证明这是包括人类在内的灵长类动物卵巢衰老的共同特征。

“我们的研究加深了人们对卵巢结构和功能随衰老而退化的认识，分析了不同类型卵巢细胞和特定易感分子在衰老过程中的易感性，也为包括人类在内的灵长类动物卵巢衰老提供了潜在的调控靶点信息。”中国科学院北京基因组研究所研究员、该研究的合著者张玮琪说。

她说:“这为人类卵巢衰老和女性生育力下降的检测和预警提供了新的生物标志物，也为卵巢衰老相关疾病的干预奠定了理论基础。”

相关论文信息:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.009