急性髓细胞性白血病

1、概述

急性髓细胞性白血病（Acutemyeloidleukemia，AML）是髓系造血干／祖细胞恶性疾病。以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征，临床表现为贫血、出血、感染和发热、脏器浸润、代谢异常等，多数病例病情急重，预后凶险，如不及时治疗常可危及生命。本病占小儿白血病的30%。在分子生物学改变及化疗反应方面儿童AML与成人（＜50岁）相似。婴幼儿的AML比成人易发生髓外白血病。

2、病因

根据目前的认识，白血病的确切病因尚不明，但与地域环境因素、电离辐射、化学接触、酗酒与吸烟，以及与机体对某些病毒感染所致的特殊反应有关。此外，近年来通过基因突变频率和一些易患生物标记研究发现，它可能是遗传学和环境因素共同作用的结果。

3、分型

（一）形态学分型

1.M0-M7

根据FAB的AML形态学分型，将它分为M0、M1、M2、M3、M4、M5、M6和M7型：

（1）原粒细胞微分化型（M0）原粒细胞胞体大，核仁明显，无嗜天青颗粒和奥氏小体，MPOSPB阳性＜3%。M0型在儿童很少见。

（2）原粒细胞白血病未分化型（M1）骨髓中原粒细胞（Ⅰ+Ⅱ型）≥90%（非红系细胞），早幼粒细胞很少，中性中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。

（3）原粒细胞白血病部分分化型（M2）分以下两个亚型：①M2a骨髓中原粒细胞（Ⅰ+Ⅱ型）＞30%～＜90%，单核细胞＜20%，早幼粒细胞以下阶段＞10%。②M2b骨髓中原始及早幼粒细胞明显增多，以异常的中性中幼粒细胞增生为主，其胞核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞＞30%。

（4）颗粒增多的早幼粒细胞白血病（M3）骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，＞30%（占非红系有核细胞），其胞核大小不一，胞浆中有大小不等的颗粒。可分2个亚型：①粗颗粒型（M3a）嗜苯胺蓝颗粒粗大，密集甚或融合。②细颗粒型（M3b）嗜苯胺蓝颗粒密集而细小。

（5）粒-单核细胞白血病（M4）占15%～20%。按原粒和单核细胞系形态不同，可包括下列4种亚型：①M4a原始和早幼粒细胞增生为主，原、幼单和单核细胞＞20%（占非红系有核细胞）。②M4b原、幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞＞20%（占非红系有核细胞）。③M4c原始细胞既具粒系，又具单核细胞系形态特征者＞30%（占非红系有核细胞）。④M4E0除上述特点外，有粗大而圆的，嗜酸颗粒着色较深的嗜酸粒细胞，占1%～30%。

（6）单核细胞白血病（M5）约占10%。分2个亚型：①未分化型（M5a）骨髓非红系有核细胞中原始单核细胞≥80%。②部分分化型（M5b）骨髓中非红系有核细胞中原始和幼稚单核细胞＞30%；原单核细胞＜80%。

（7）红白血病（M6）约占5%。M6型胎儿血红蛋白（HbF）和血红蛋白H（HbH）多增高。骨髓中红细胞系＞50%，且常有形态学异常，骨髓非红细胞系原始粒细胞（或原始+幼单核细胞）＞30%；若血片中原粒（或原单）细胞＞5%，骨髓非红系细胞中原粒细胞（或原始+幼单核细胞）＞20%。

（8）巨核细胞白血病（M7）约占1%。M7可发生在3岁以下婴儿，特别是伴Down综合征。外周血有原巨核（小巨核）细胞；骨髓中原巨核细胞≥30%。原巨核细胞有组化电镜或单克隆抗体证实；骨髓造血细胞少，往往“干抽”，活检有原始和巨核细胞增多，网状纤维增加。

（二）免疫学分型

免疫分型的原理是基于白血病形成的分化阻断学说即白血病细胞基因异常，分化受阻于某阶段形成不同亚型的白血病。

（三）MIC分型

1986年9月，第二届国际MIC研究协作组制定了ANLL的MIC分型标准。首先根据细胞形态、细胞化学染色及免疫学标志区分AML与ALL（急性淋巴细胞白血病）。AML的特异染色体改变较ALL多见，常有独立的预后价值。根据染色体是否异常与形态学相关分为两大类。

（四）MICM分型

目前国际上通用的是形态学（Morphology）、免疫学（Immunology）、细胞遗传学（Cytogenetics）和分子生物学（Molecular）分型，即MICM分型。

4、临床表现

1.贫血

常是发病时的首发症状，苍白出现的早和严重，并呈进行性加重。贫血呈正细胞正色素，有时可见有核红细胞出现在外周。由贫血引起临床表现苍白、乏力、气促、耳鸣和食欲明显减退，严重贫血可导致贫血性心力衰竭。

2.出血

约60%的初诊AML有不同程度的出血，皮肤黏膜（鼻、口腔及牙龈）出血最常见，眼底、球结膜出血较易见，血尿较少见，但镜下血尿不易被发现，严重的胃肠、呼吸道和颅内出血虽不多见却常是致死的原因。M3型常合并严重的出血和DIC。

3.发热和感染

常有不规则发热，它可以是肿瘤性发热，但长时间，持续38℃以上的发热常提示有感染存在，感染可发生在体表、体内任何部位。

4.白血病细胞浸润表现

AML髓外浸润可发生在本病各亚型。

（1）皮肤浸润M4型、M5型多发生小婴儿伴高白细胞、皮肤浸润及伴CNSL。外观呈斑丘疹、结节状或肿块，色泽紫红，可多发而布及全身或少数几个散布于体表，且对放疗敏感。

（2）口腔牙龈改变25%～50%的M5和M4患者可因白血病浸润出现牙龈增生，严重者牙龈肿胀如海绵状，表面破溃出血，但AML其他亚型牙龈增生少见。口鼻黏膜、扁桃体或舌体浸润则较不多见。

（3）肝、脾、淋巴结肿大见于约40%的病例（M5型较多见），与ALL相比其发生率较低，淋巴结从黄豆、花生米大到鸽蛋大小不等，圆而饱满，质韧无触痛，常见于颈部、腋下及腹股沟部，淋巴结、肝、脾肿大也不如ALL明显。巨大肝、脾肿大仅见于小婴儿AML。

（4）骨关节痛AML骨痛、关节痛不如ALL常见。骨关节痛易发生在肋骨、脊椎骨，或肢体长骨及肘、踝等大关节，偶尔可出现骨坏死，但关节渗液稀见。表现为持续性并阵发性加剧的骨、关节疼痛或肿痛，行动受碍。小儿以四肢长骨及其关节受累为主，常易误诊为风湿、类风湿性关节炎等病。胸骨压痛是常见体征，有助于白血病诊断。

（5）中枢神经系统受累初诊AML的发生率不详，但包括复发时的全病程CNSL总发生率儿童为5%～20%，成人约15%，明显低于ALL。CNSL以浸润软脑膜为主。临床出现颅内压增高、脑神经受损和脑脊液改变，重者可有意识改变或抽搐、瘫痪，甚至发生癫痫样发作，意识障碍等。

（6）眼部症状绿色瘤，M1、M2型多见。常累及骨、骨膜、软组织、淋巴结或皮肤，但以眼眶和副鼻窦最常见。可表现为眼球突出、复视或失明。AML视网膜、脉络膜浸润比ALL少见，可合并出血或引致失明，眼底浸润往往提示合并CNS受累。

AML还可以发生心脏、心包、肺、胸膜、肾及胃肠等各种器官、组织的浸润，但一般很少导致出现临床症状。睾丸、前列腺、卵巢、子宫浸润较少见。

5、检查

1.血象

贫血和血小板减少极其常见（占75%～95%）半数AML患者白细胞数增高，多在10×109/L～100×109/L之间部分病例甚至＞100×109/L。部分患者白细胞数可正常，少数患者（常为M3型或老年病例）白细胞数＜4.0×109/L。部分患者血红蛋白低于正常值，甚至出现严重贫血，网织红细胞常减少。血小板数多数患者减少，少数正常或轻度增高。

2.骨髓象

多数患者高度增生，正常造血细胞被白血病细胞取代；少数患者骨髓增生低下，但原始细胞仍在30%以上。如胞浆内发现Auer小体，更有助于排除ALL而确诊为AML。

3.细胞组织化学染色

AML的不同亚型其细胞化学染色特点不尽相同，因此AML的细胞化学染色对该病的诊断十分重要。

4.染色体

80%～90%的儿童AML伴有染色体异常。其中约半数AML病例只以单独核型异常出现，其余伴有附加异常。采用高分辨技术，核型异常发现率高达90%以上。AML的染色体异常以结构畸变为主，高达39种之多，某些特殊的结构异常，如t（8；21）（q22；q22）、t（15；17）（q22；q21）和inv（16）（p13；q22）或t（16；16）（p13；q11），与良好预后相关。

6、诊断

根据典型的临床表现及实验室检查AML的诊断并不困难。血或骨髓原始粒（或单核）细胞≥20%，可诊断为AML。当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异t（8；21）（q22；q22），inv（16）（p13；q22）或t（16；16）（p13；q22）以及t（15；17）（q22；q21）时，即使原始细胞＜20%，也应诊断为AML。

7、治疗

1.化疗

（1）诱导缓解治疗柔红霉素（DNR）、伊达比星（去甲氧柔红霉素）、阿柔比星（阿克拉霉素）、米托蒽醌（Mito）、鬼臼类（依托泊苷和替尼泊苷）、阿霉素（多柔比星）、高三尖杉酯碱、安吖定（AMSA，胺苯吖啶）、硫鸟嘌呤（6-TG）等。

（2）巩固治疗目前认为早期强化，采用大剂量阿糖胞苷（Ara-C），可减少后期复发。研究表明在诱导治疗后第10天即用大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C）优于14～21天，能提高无病生存率。方法大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C）2g/m2，每12小时1次，静脉注射，6次。或联合蒽环类、安吖定（胺苯吖啶）、米托蒽醌、鬼臼毒等药物进行强烈序贯治疗，或与有效的诱导方案交替应用，每个疗程4周，共6个疗程（即六个月）。

（3）维持治疗是否有延长AML缓解生存的作用，目前尚无最终定论。

2.支持治疗

支持治疗的改进使大剂量化疗得以实施，使患儿安全度过骨髓抑制及感染关。

（1）加强护理，出血倾向时卧床休息，进食高热量、优质蛋白食物，维持水、电解质平衡。

（2）随着白血病细胞死亡（肿瘤溶解综合征）往往伴高尿酸血症，高钾、高磷和低钙。因此应立即采用有效措施预防白血病死亡细胞增多而导致脑、肺或其他器官的栓塞。治疗方法：口服羟基脲及白细胞透析术能有效减少AML患者幼稚细胞数。鼓励患者多饮水外，要给予嘌呤醇10mg/kg•d，分三次口服，连续5～6天；当血尿酸＞59μmol/L时需要大量输液和碱化尿液。

（3）在诱导缓解治疗及巩固治疗后非格司亭（G-CSF）或莫拉司亭（GM-CSF）可缩短骨髓抑制期减少感染，保证强化疗的顺利实施。

（4）需用血制品时用少白细胞的成分红细胞或照射血减少同种免疫反应，有利于BMT。血小板过低可输浓缩血小板，每天可给4～6U（400ml全血中所获血小板为1U）。最好使血小板维持在30×109/L以上。粒细胞过低，可考虑输浓缩白细胞。因粒细胞寿命仅数小时。疗效不确切。

（5）开始化疗10～14天时约10%儿童AML发生“回盲综合征”，需禁食，应用以抗G-菌为主的广谱抗生素。

（6）积极防治继发感染：坚持口腔、会阴部及皮肤清洁护理。当粒细胞≤0.5×109/L时应给予广谱抗生素预防感染。

3.造血干细胞移植

此疗法不仅可提高生存率，而且有可能使白血病根治。急性骨髓移植的患者常发生移植物抗宿主病（GVHD），5年内复发率也高达70%，因此大多数人主张如有条件应在第1次缓解（CR1）后进行骨髓移植。此时BMT治愈率高，复发率低；由于身体状况尚可，耐受性强，死于并发症者较少。但对于儿童患者，随着大规模的临床研究的开展，目前发现对于低危险组、且获得首次缓解的AML患儿，采用化疗而不行移植也能获得相似的疗效，对于中危和高危组AML，采用化疗还是移植仍有争论，因为移植复发率可能较低，但却存在早期或晚期的移植相关并发症。