致命更治病 全球动物毒液研究方兴未艾

虽然蛇毒足以致人死亡，但越来越多的研究人员开始研究如何用蛇毒治疗疾病。

一名科学家从一条马来蝰蛇身上提取毒液。

资料来源:VOLKER STEGER

几年前，巴西圣保罗巴顿研究所爬行动物部主任凯瑟琳·格雷高被一条巴西蝰蛇(一种有毒的蝰蛇)咬伤。这条蛇的尖牙穿透了她的指甲，向格雷高释放出致命的毒液。格雷高被送往医院，并立即接受了抗蛇毒血清注射，但她的指甲仍然留下了垂直疤痕，她的拇指尖似乎向一边凹陷，因为毒素侵入了她的肌肉和其他组织。

巴西蝰蛇毒液中的肽和蛋白质可以攻击调节血压的分子，并作为凝结剂，导致心血管系统崩溃甚至死亡。其他蛇产生的毒素会严重损害神经系统的细胞机制，使受害者瘫痪。

虽然蛇毒足以致人死亡，但越来越多的研究人员开始研究如何用蛇毒治疗疾病。蛇毒腺分泌的复杂混合物含有一系列氨基酸，具有止痛、降血压等医疗价值。这些有待发现的肽可以预防心脏病或治愈癌症。新加坡国立大学的研究员基尼·曼朱那塔说:“人们逐渐意识到蛇毒中有大量的特殊蛋白质。我相信它有医疗用途。”

近年来，蛇毒治疗研究取得了很大进展。通过结合两项新技术——质谱和下一代测序技术，科学家可以快速识别毒液中的未知肽。研究人员不仅对蛇感兴趣，他们还观察其他动物。法国学者皮埃尔·埃斯科巴斯说，自然界中有超过17万种有毒动物。尽管据保守估计，毒液中平均含有250种肽，但在这样一个“巨大的自然文库”中，仍有超过4000万种化合物值得探索。埃斯科巴斯成立了一家毒液技术公司，旨在利用毒液开发药物。

发展历史

关于如何用毒液治疗疾病的研究始于20世纪60年代，当时巴西研究人员在研究蝮蛇毒液的作用时发现，蝮蛇毒液中含有一些被称为BPFs的肽，可以显著降低血压。化学家百时美施贵宝开发了一种小分子——卡托普利，它模仿肽的作用原理。它是第一种血管紧张素转换酶抑制剂，至今已被使用。

1998年，美国食品和药物管理局批准了一种叫做依替虫腈的血液稀释剂，它是基于小菜蛾肽。一年后，一种类似的药物替罗非班上市了。其他基于蛇毒的药物，包括强效止痛药，正在进行临床试验。

有时，研究人员已经知道他们努力的方向，但总是很难达到令人满意的结果。布塔坦研究所的亚拉·克里从20世纪初的一份报告中得知，南美响尾蛇的毒液有止痛作用。在20世纪90年代，Cury通过动物研究证明了它的镇痛作用，但是它花了几年时间来鉴定实际起作用的肽。澳大利亚布里斯班昆士兰大学的格伦·金说:“毒液可能含有数十万种肽。一个接一个地研究它们将花费你一生的时间。”

广泛使用

目前，蛇毒研究是最热门的领域之一，部分原因是毒蛇比其他动物产生更多的毒液。然而，毒蜘蛛、蝎子、圆锥形蜗牛和蜈蚣吸引的注意力和蛇一样多，甚至比蛇还要多。埃斯科巴斯说:“这里只有1500条毒蛇和50000只毒蜘蛛。”此外，蜘蛛每滴毒液中含有更多的毒素，可能是因为它们的猎物是昆虫。昆虫种类繁多，因此需要更多种类的毒素。除了蛇之外，有毒的生物也有相应的药物。例如，从毒蜥蜴中提取的艾塞那肽对治疗二型糖尿病非常有效。

埃斯科巴斯说，是时候以更系统的方式探索毒素的巨大宝库了。2011年，他领导的一个合作伙伴从欧盟获得了600万欧元，用于VENOMICS的研究。该项目将持续四年，旨在建立一个蛇毒肽库，这将有助于筛选其潜在的治疗价值。埃斯库巴斯说，该团队计划研究200种不同的有毒生物，并将发现大约5万种多肽，这比过去50年中发现的3000至4000种蛇毒多肽有了很大的改进。

在发现的50，000种肽中，该团队计划在实验室生产10，000种。到目前为止，他们已经分析了70种动物的毒液，包括从塔希提岛和法属圭亚那采集的毒蛇、蜘蛛和蜈蚣。

毒液专家说疼痛治疗是一个有前途的研究领域。2006年，研究人员发现名为Nav1.7的蛋白质通道突变会导致钠流入人体细胞，使人对各种疼痛反应迟钝。这一发现让药理学家兴奋不已，他们希望通过在未来干扰Nav1.7频道来治疗疼痛。然而，如果我们想用小分子阻断Nav1.7通道，它将不可避免地影响其他8个类似的蛋白质通道。

旋转

从毒液中提取具有医疗潜力的化合物只是漫长道路的开始。默克肽工程师Bj？Rn Hock说，作为一种药物，肽比小分子具有更高的选择性，因此副作用更小。但它也有缺点:生产成本高，有时会产生免疫反应。此外，最大的缺点可能是它们在胃中分解，所以通常使用注射而不是口服。

德国法兰克福大学医院的约翰内斯·埃布勒(Johannes Eble)认为，这就是为什么大多数基于蛇毒的未来药物，如卡托普利，都是以小分子形式存在，以模仿肽的作用原理。Eble主要研究蛇毒对细胞粘附分子的影响。然而，埃斯科巴斯认为肽的缺点是可以克服的。肽化学取得了很大的进展，其合成成本较低。

此外，一些毒液肽可能足够稳定，可以口服。许多毒液肽含有多个二硫键，二硫键是连接氨基酸半胱氨酸中硫原子的桥梁，使肽非常稳定，足以抵抗胃肠液中酶的降解。目前，已经证明从圆锥形蜗牛中提取的用于治疗神经性疼痛的毒素在口服形式中是有效的。

同时，Manjunatha发现扁颈眼镜蛇毒液中所含的肽具有镇痛作用，其效果是吗啡的20-200倍。

曼朱那塔在印度一个被森林包围的小村庄出生并长大，他已经获得了数十种蛇肽的专利。他说:“许多人因为被蛇咬而失去四肢甚至死亡。”当他成为一名研究人员时，他想找出是什么让这种毒素如此危险，“为什么人类蛋白质有益，而蛇毒中的蛋白质有害？”现在曼朱那塔说，他发现了一个更有趣的问题:这些致命的肽中，哪一种对人类最有帮助？(段鑫)

中国科学新闻(2013-12-09第三版国际版)