改良癌症药物可饿死肿瘤

由于一种新药的刺激，t细胞扑向肿瘤细胞。照片来源:凯特琳娜·KON/科学来源

肿瘤就像一只猪，吞噬营养物质，从而为它们不受控制的生长提供能量。几十年来，研究人员一直试图开发新药来切断他们的“食物”供应。11月8日公布的一项研究表明，一种失败的抗癌药物的升级版不仅能阻止肿瘤细胞摄取必需的营养，还能刺激免疫细胞攻击肿瘤细胞的生长。

"这是一张非常醒目的纸。"达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的癌症生物学家拉尔夫·德贝拉地尼斯没有参与这项研究，他说，“只用一种药物，你就可以让肿瘤细胞挨饿，并增强免疫细胞。”

肿瘤细胞为了获得生存和复制所必需的分子而进食，但是它们的过量进食也会将周围环境变成酸性和缺氧的“沟渠”，从而阻止免疫细胞破坏这些肿瘤细胞。

被称为谷氨酰胺的氨基酸是许多肿瘤大量需要的营养物质。它为制造脱氧核糖核酸(DNA)、蛋白质和脂类等分子提供了基础。

"谷氨酰胺对细胞代谢非常重要."马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学医学院的免疫学家乔纳森·鲍威尔说。

自20世纪50年代以来，研究人员一直试图改变肿瘤对谷氨酰胺的依赖，并开发出阻断其代谢的药物。例如，一种叫做DON的细菌衍生化合物通过抑制几种帮助肿瘤细胞摄取谷氨酰胺的酶来杀死肿瘤。然而，在临床试验中，这种药物引起了严重的副作用，包括恶心和呕吐，因此从未被批准。

现在鲍威尔和他的同事开发了一种新版本的DON，它可能更容易被胃吸收。这种药物带有两种化学基团，使其保持惰性，直到到达肿瘤附近。在那里，通常在肿瘤周围游荡的酶解除了这些分子的“手铐”，然后将药物释放到肿瘤细胞中。鲍威尔说，用这种方法，“绝大多数活性药物都能到达我们想去的地方。”

为了测试他们的新化合物，鲍威尔和他的同事将四种类型的肿瘤细胞注入小鼠体内，从而诱发肿瘤。然后研究人员给一些啮齿动物注射下一代DON。科学家在最新出版的《科学》杂志上报道说，这种药物对所有4种肿瘤都有效。

例如，在未治疗的小鼠中，结肠癌肿瘤在大约3周后增加了5倍以上。然而，接受DON治疗的啮齿动物的肿瘤减少了，几乎消失了。研究人员发现，这种药物不仅抑制谷氨酰胺代谢，还会干扰细胞生物化学的其他方面，如利用葡萄糖的能力。

针对肿瘤细胞代谢的药物的一个问题是，它们也会毒害正常细胞，包括对抗肿瘤的免疫细胞。但是鲍威尔和他的同事发现，他们的DON可以加速T细胞破坏肿瘤细胞的过程。

科学家们发现，DON摄取谷氨酰胺的T细胞可以利用替代来源来转化合成DNA和其他关键分子所需的原材料，而肿瘤细胞则不能。鲍威尔说，随着新版本的DON，“我们已经破坏了肿瘤增殖和从免疫系统中逃脱的能力。”

印第安纳波利斯印第安纳大学医学院的肿瘤学家张继说，这项研究的结果令人惊讶，但这是一个很好的发现。"这篇论文首次表明，T细胞和肿瘤细胞对谷氨酰胺抑制有不同的反应."

德国柏林马克斯·德尔布鲁克分子医学中心的生物化学家斯特凡·肯帕说:“这种化合物不能抑制T细胞。这真是一个奇迹。”这可能使这种药物成为一种癌症治疗方法。然而，他警告说，在老鼠身上表现良好的药物通常在人类身上不起作用，但是“如果这种化合物能够转化为人类，它将会有一个光明的未来。”

鲍威尔说，光明的未来很可能从明年开始，届时将开始对药物进行人体安全性测试。

相关论文信息:https://doi.org/10.1126/science.aav2588