抗脑胶质瘤药物化学研究获进展

最近，南开大学药物化学与生物国家重点实验室和药学院教授陈悦的研究小组在抗胶质瘤药物化学研究方面取得了新的进展。他们发现了一类化合物，有望成为抗多形性胶质母细胞瘤药物的新先导化合物——小白菊内酯二聚体。这项成果已经发表在《药物化学》上。

多形性胶质母细胞瘤是一种常见的恶性程度最高的脑肿瘤，也是所有脑癌中最难治疗的。格林-巴利综合征的复发率很高，而且复发后通常没有标准的治疗方法。治疗GBM的最佳药物是替莫唑胺，它只能延长中位生存期2.5个月。贝伐单抗，一种最近被美国食品和药物管理局批准用于治疗复发性GBM的药物，也没有很好地延长中位生存期。因此，迫切需要开发具有独特作用机制的更有效的抗GBM药物。

德国生物化学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者奥托·沃伯格(Otto Warburg)发现，与正常成熟细胞相比，肿瘤细胞吸收更多葡萄糖以更高效率产生能量，并产生大量乳酸而不是氧化磷酸化。这种获取能量的方式被称为有氧糖酵解或沃伯格效应。

研究人员称，丙酮酸激酶M2(PKM2)是一种参与沃伯格效应的关键酶，在多种肿瘤如肾小球基底膜炎中高度表达。PKM2的二聚体和四聚体之间存在动态平衡。二聚体PKM2主要存在于肿瘤细胞核中，在肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移中起着关键作用。PKM2的活化可以诱导四聚体的形成，降低Warburg效应，并减少二聚体PKM2的成核。因此，激活PKM2被认为是治疗肿瘤的一种新的有效策略。

经过筛选，陈悦团队发现马妓烷烃倍半萜内酯天然产物小白菊内酯对PKM2具有一定的活化活性。他们以小白菊内酯为原料，设计合成了一系列小白菊内酯二聚体，并研究了其对PKM2的激活作用、作用机制及其体内外抗GBM活性。

研究发现，以二甘醇为连接体的二聚体是一种较好的PKM2激活剂，该化合物能显著抑制GBM细胞的增殖和转移，诱导其凋亡。机制研究表明，二聚体不影响PKM2的表达，但通过促进PKM2四聚体的形成来抑制PKM2的成核，从而抑制STAT3信号通路。“我们发现的最佳化合物可能成为新的抗GBM药物的先导化合物。研究小组将在此基础上对其进行进一步优化，以提高其成药性能，为进一步研发新的抗GBM药物奠定基础。”队员张权说。

相关论文链接:https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01328