肝豆状核变性
肝豆状核变性（HLD）又称威尔逊病，常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。由Wilson首先报道和描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环（K-F环）。
科普精粹
- 全面解读肝豆状核变性
- 血清铜测定有什么价值？
- 非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准是什么？
- 常染色体隐性遗传病有什么特点？有哪些常见疾病？
1、概述
肝豆状核变性（HLD）又称威尔逊病，常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。由Wilson首先报道和描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环（K-F环）。
2、病因
正常成人每天从食物中吸收铜2～4mg，进入血液的铜离子先与白蛋白疏松结合后，90%～98%运送至肝脏内与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白；仅约5%与白蛋白或组氨酸等氨基酸和多肽疏松结合，其大部分经胆道系统排泄，极少数由尿中排出。本病属于常染色体隐性遗传性铜代谢异常疾病，但其铜代谢异常的机制，迄今尚未完全阐明，公认的是：胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷和金属巯蛋白基因或调节基因异常等学说。
3、临床表现
临床主要表现神经精神症状与肝脏症状两大方面。
1.神经精神症状
（1）震颤早期常限于上肢，渐延及全身。多表现为快速、节律性、似扑翼样震颤，可并有运动时加重的意向性震颤。
（2）发音障碍与吞咽困难多见于儿童期发病的HLD说话缓慢似吟诗，或音调平坦似念经，也可有含糊不清、暴发性或震颤性语言。吞咽困难多发生于晚期患者。
（3）肌张力改变大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高，往往引致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。
（4）癫痫发作较少见。
（5）精神症状早期病人智能多无明显变化，但急性起病的儿童较早发生智力减退；大多数肝豆状核变性具有性格改变，如自制力减退、情绪不稳、易激动等；重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等，可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状，易被误诊为精神分裂症。
2.肝脏症状
（1）通常5～10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和，引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆状核变性。临床表现为全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀及高度黄疸，病情迅速恶化，多于1周至1个月左右死亡，往往在其同胞被确诊为肝豆状核变性后，回顾病史时方考虑本病可能。
（2）半数患者在5～10岁内出现一过性黄疸、短期谷丙转氨酶增高或/及轻度腹水，不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时，肝脏可轻度肿大或不能扪及，肝功能轻度损害或正常范围，但B超检查已有不同程度损害。
（3）少儿期缓慢进行食欲不振、轻度黄疸、肝大和腹腔积液，酷似肝硬化的表现。经数月至数年，消化道症状迁延不愈或日益加重，而渐渐出现震颤、肌僵直等神经症状。神经症状一旦出现，肝症状迅速恶化，多于几周至2～3个月内陷入肝昏迷。因此，对原因不明的肝硬化患儿应排除本病。
（4）部分青少年患者可表现缓慢进行脾脏肿大，并引致贫血、白细胞或（及）血小板减少等脾功能亢进征象，一般在脾切除或/及门脉分流术后不久出现神经症状并迅速恶化，常于短期内死亡；少数患者因食管静脉破裂致上消化道出血而迅速促发神经症状。
3.角膜色素环
肉眼或裂隙灯在角膜后弹力层周边部可见棕色K-F环。
4、检查
1.铜含量测定
（1）头发铜含量测定对肝豆状核变性诊断及鉴别诊断的价值不大。
（2）肌肉合铜量测定部分诊断困难的拟诊肝豆状核变性患者有一定的参考价值。
（3）皮肤和离体皮肤培养成纤维细胞内合铜量测定肝豆状核变性患者明显高于正常对照者（3倍）。
（4）指甲含铜量测定指甲含铜量测定是一种无损伤性的检查方法，其优缺点与头发铜测定相同。
（5）胆汁内含铜量测定对肝豆状核变性的诊断有特异价值。肝豆状核变性患者胆汁内含铜量显著减低。
2.影像学检查
（1）肝豆状核变性的肝脏B超检查有其特殊的声像图，并将肝实质的声像图按肝损害的不同程度依次分为光点闪烁型、岩层征型、树枝状光带型和结节型，对肝豆状核变性具有特征性诊断价值。对尚未出现神经症状的肝豆状核变性肝硬化者（结节型）与慢性肝炎肝硬化者有鉴别价值。可评估脾脏大小、形态。可显示胆结石、肾结石、肾钙质沉着。
（2）食管钡剂造影摄片脾门静脉造影或动脉造影可对疑有门脉高压临床表现的肝豆状核变性患者进一步确诊，有助于治疗方案的制订。
（3）骨关节X线检查在肝豆状核变性诊断上的意义：①骨关节X线改变是本病潜在的诊断指标。临床上难以确诊病例，不管有无骨关节症状，都可利用该检查帮助诊断。②在儿童、少年期出现不明原因的病理性骨折或X线照片发现腕、膝关节异常，要考虑到患肝豆状核变性的可能性。③通过先证者做家系调查时可做为判断是否为症状前或症状早期患者的辅助方法。
（3）颅脑CT、MRI无症状的肝豆状核变性及无脑症状的肝型肝豆状核变性患者颅脑CT扫描以脑萎缩为多见，而脑型肝豆状核变性则以基底节区对称性低密度影为特征。因此，CT扫描对不典型的潜伏型、肝型及脑型肝豆状核变性患者都有辅助诊断价值，但肝豆状核变性的CT改变无特异性。肝豆状核变性脑部MRI检查，可显示出比CT更为清晰的颅内异常表现，临床意义与CT扫描相似。侵犯基底节神经核团时均表现为双侧对称性，且为豆状核、尾状核头部的大部分受累，而丘脑则为局部受累。脑干病灶则以脑桥和中脑病变为主，少见小脑病灶。因而，对称性基底节异常信号同时伴有脑干病灶是肝豆状核变性的影像特征之一。
3.电生理检查
（1）脑电图以脑症状为主的脑型肝豆状核变性患者脑电图多正常或轻度异常；以肝脏损害为主的腹型或肝型肝豆状核变性患者的脑电图多为中度、重度异常。脑电图检查有助于对有癫痫发作的肝豆状核变性进行诊断。
（2）脑干听觉诱发电位（BAEP）肝豆状核变性患者可出现BAEP异常，有一定的辅助诊断价值。
4.心理测试及IQ检测
对精神障碍型肝豆状核变性或呈现精神症状的其他类型肝豆状核变性，可通过心理测试以区别属于行为障碍或器质性精神病。IQ检测能了解患者智能障碍的程度。
5.其他检查
（1）99mTc胶态硫同位素扫描可清晰地显示肝、脾的大小及形态。
（2）腹腔镜检查可看到肝脏硬化结节，有助于直接了解肝豆状核变性患者肝脏损害的程度。
5、诊断
1.家族遗传史，父母是近亲婚配、同胞有肝豆状核变性患者或死于原因不明的肝病者。
2.缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝症状。
3.肉眼或裂隙灯证实有K-F环。
4.血清铜蓝蛋白（CP）
5.肝铜>250μg/g（干重）。
判断：①凡完全具备上述1～3项或2及4项者，可确诊为临床显性型。②仅具有上述3～5项或3～4项者属无症状型肝豆状核变性。③仅有1、2项或1、3项者，应怀疑肝豆状核变性。
6、鉴别诊断
1.肝型肝豆状核变性需与慢性活动性肝炎、慢性胆汁瘀滞综合征或门脉性肝硬化等肝病鉴别。但肝病无血清铜减低、尿铜增高、血清铜蓝蛋白和铜氧化酶显著降低等铜代谢异常，亦无角膜K-F环。
2.假性硬化型肝豆状核变性需与帕金森病鉴别，肝豆状核变性型肝豆状核变性需与特发性肌张力障碍鉴别。但帕金森病、特发性肌张力障碍均无铜代谢异常及角膜K-F环，可与肝豆状核变性区别。
7、并发症
肝豆状核变性患者免疫功能部分低下，部分患者有假性延髓麻痹的症状，如吞咽困难、饮水反呛等，特别是长期卧床的病人更容易患坠积性肺炎、尿路感染与褥疮。有锥体外系症状的患者，行走困难、易跌倒而出现骨折。
肝豆状核变性患者在肝硬化失代偿期有门静脉高压合并食管-胃底静脉曲张者，易出现急性上消化道出血，甚至发生出血性休克；少数肝脏的解毒能力下降，易出现肝性脑病、肝肾综合征等；亦有患者由于脑部损害而合并癫痫发作。
8、治疗
1.低铜饮食
每日食物中含铜量不应>1mg，不宜进食动物内脏、鱼虾海鲜和坚果等含铜量高的食物。
2.药物治疗
可应用二巯基丙醇、二巯丁二酸、二巯丙磺酸钠、D-青霉胺、依地酸二钠钙、及锌制剂等药物。
9、预后
肝豆状核变性患者出现并发症往往病情加重，如不及时、准确的处理，部分患者预后较无并发症的患者差。
10、预防
对患者的家庭成员测定血清铜蓝蛋白、血清铜、尿铜及体外培养皮肤纤维细胞的含铜量，有助于发现肝豆状核变性症状前纯合子及杂合子，并给予尽早治疗。杂合子应禁忌与杂合子结婚，以免其子代发生纯合子。产前检查如发现为纯合子，应终止妊娠。