针对无药可治的KRAS突变，科学家们找到了抗癌新思路

KRAS是癌症治疗领域不可逾越的障碍。尽管60多年前KRAS在癌症发病机制中的作用已被明确界定，但迄今为止，我们仍未开发出能抑制KRAS突变的药物。因此，KRAS突变被业界认为是“不可治愈的”。

然而，在人们的不懈努力下，这一困境有望结束。最近，加州桑福德-伯恩汉姆·普里比斯医学发现研究所(SBP)的科学家发现，通过抑制KRAS的“犯罪同伙”，一种小分子化合物可以减少KRAS突变导致的小鼠肿瘤。这项研究也发表在癌症研究领域的知名期刊《癌症研究》上。

在介绍这项研究之前，让我们先看看KRAS蛋白。作为一种能够调节细胞生长的蛋白质，常见的KRAS突变会使其处于“永久开放”的异常状态，从而导致细胞生长失控并导致癌症。据统计，大约25%的人类癌症含有KRAS突变。在被称为“癌症之王”的胰腺癌中，这一数字高达90%。

正是这种突变带来了巨大的医疗负担，但由于KRAS蛋白表面没有典型的抑制位点，科学家们不知所措。

▲研究负责人加斯·波伊斯教授(照片来源:桑福德·伯纳姆·普里比斯)

如果很难直接针对KRAS突变，有没有办法拐弯抹角，从而影响KRAS信号通路？这正是科学家们在这项研究中想要回答的问题。先前的数据显示一种叫做Cnk1的支架蛋白可能参与了KRAS信号通路。具体来说，支架蛋白可以帮助信号通路的不同关键成分的组合来保持其开放性。换句话说，如果支架蛋白被抑制，就有可能在不直接针对KRAS突变的情况下抑制该信号通路。

这一概念先前在果蝇中得到了初步验证。为了测试Cnk1的抑制是否影响哺乳动物细胞中的KRAS途径，研究人员首先在肺癌细胞系中使用siRNA敲低了Cnk1的表达。研究发现，抑制Cnk1不能延缓野生型KRAS的癌细胞生长。然而，抑制Cnk1可显著减缓KRAS突变癌细胞的生长。这表明抑制Cnk1可以选择性地抑制细胞系中含有KRAS突变的细胞的生长。

▲对于KRAS突变的细胞系，抑制Cnk1可显著抑制细胞生长(图片来源:参考资料

▲本研究中使用的化合物(照片来源:参考[1)

在体外细胞实验中，研究人员发现这些分子不会影响正常小鼠细胞或人类细胞的生长。对于癌细胞系，具有野生型KRAS的细胞在2D培养环境中也没有被抑制，而具有突变型KRAS的12个细胞系中的7个在生长中被抑制。

当培养条件从2D变为3D时，所有癌细胞系都可以被Cnk1抑制剂抑制！这些结果表明，研究人员发现的这些分子可以选择性地抑制KRAS突变的癌细胞，其效果类似于对Cnk1的核糖核酸干扰。

幸运的是，这些分子的抗肿瘤作用在小鼠实验中也得到了证实。研究人员发现，KRAS G12S和KRAS G12V合成的化合物可以显著减少两种突变异种移植动物模型的肿瘤体积。相反，如果是野生型KRAS病模型，其肿瘤生长将不受影响。这些结果再次表明，本研究中使用的化合物能够特异性抑制KRAS突变的肿瘤。

“研究人员已经成功开发了针对其他驱动癌症发展的突变的个体化疗法，如EGFR和BRAF。然而，KRAS仍然很难征服，”这项研究的交流作者、新的生物技术突破——普氏疗法的共同创始人加斯·波伊斯教授说。“我们的研究发现了一种具有巨大潜力的化合物，有望为KRAS驱动的癌症提供急需的治疗。全世界数百万人正在与这种致命的癌症进行斗争。(如果这种疗法得到发展，这将是一个重要的进步。”