1000篇论文成废纸？研究了20年基因与抑郁症毫无联系

自20世纪90年代以来，一系列研究发现，18个基因如SLC6A4、BDNF、COMT、HTR2A与抑郁症的风险密切相关。从那时起，这些基因已经成为抑郁症研究领域的明星——到目前为止，已经有1000多篇与它们相关的抑郁症研究论文。

然而，发表在《美国精神病学杂志》上的一项新的、更大的、更准确的研究指出，没有证据表明这些基因与抑郁症密切相关，过去20年中付出的人力和财力以及由此产生的1000多篇论文很可能成为空中楼阁。

经典基因受到质疑

1996年，欧洲科学家发现一种特殊基因SLC6A4可能与抑郁症的风险有关。他们发现，与570名正常人相比，454名情绪障碍患者的这一基因发生了突变，他们的活动变得更低。根据他们的理论，如果人类携带这种基因的突变体，他们将很容易患上抑郁症。因此，这一发现可用于诊断情绪障碍和评估自杀倾向。

但是在那个时候，DNA测序技术并不流行，所以当研究人员推断一个基因对疾病有影响时，他们大多通过经验推测来选择一些所谓的“候选基因”。对于抑郁症，SLC6A4似乎是一个很好的候选基因，因为它编码的5-羟色胺转运蛋白负责调节脑细胞对5-羟色胺的接收，5-羟色胺被认为是一种与情绪和抑郁症有关的分子。因此，在接下来的20年里，基于SLC6A4研究发表了450多篇论文。

然而，一项新的研究发现，这座建筑的地基可能不牢固，甚至是没有地基的空中楼阁。科罗拉多大学的理查德·博德选择了18个所谓的与抑郁症相关的候选基因，其中包括研究最广泛的SLC6A4。他们进行了大量的大数据研究，试图找出抑郁症患者是否有特定类型的基因。"但是我们没有发现任何(积极的)结果."马修·凯勒说他是这项研究的主要参与者。

他们发现仅这18个基因就有超过1000篇与抑郁症相关的论文。如果这项研究是正确的，在此之前的1000多篇文章是什么？“这足以吸引人们的注意力，”凯勒说。“人们花了20年时间，投入了无数的人力和财力，结果他们研究了不存在的东西。”

从1991年到2016年，越来越多的研究涉及18个基因和抑郁症的风险，从1991年到2016年，越来越多的研究涉及18个基因和抑郁症的风险。

精神病学家斯科特·亚历山大说:“这些人一直说这些基因是有用的，但这并没有困扰我。”。"真正让我困惑的是，整个理论是基于一个虚构的假设."

“我们花费了大量精力来探索SLC6A4如何影响大脑情绪，它在不同国家和地区是如何工作的，以及它如何与不同的基因相互作用。这就像研究人员描述独角兽的生活，独角兽吃什么，独角兽的哪些亚类被分类，以及哪部分肉是最好吃的。”亚历山大在他的个人博客中写道。

大样本研究揭示现实

与以前的研究相比，由Border和Keller进行的研究更大、更准确。“但我对这个结果并不感到惊讶。”伦敦国王大学的遗传学家凯瑟琳·刘易斯说。早些时候，一些科学家说SLC6A4和抑郁症之间的联系是站不住脚的。当遗传学家最终对整个人类基因组进行测序时，他们发现有成千上万个基因与精神疾病有关，而每个基因只有很小的功能。

即使这些基因被测试为次要功能，参与研究的志愿者的样本量也应该足够大。此前，在选择了许多候选基因后，志愿者的平均人数为345人。因此，用这么小的样本，他们不可能找到一个与抑郁症显著相关的基因。在这方面，只能说这些研究在统计方面犯了低级错误。刘易斯说，候选基因的想法不是一个坏主意。如今，许多研究仍然使用候选基因方法，但它们将在此基础上继续更新和改进。只有抑郁症的研究停滞不前。

布里斯托尔大学的马库斯·穆纳福说，他早年也曾被SLC6A4研究感染，并决定加入该领域。“这个领域的研究看起来无懈可击，”他说。"但当我加入时，我发现许多研究的东西都站不住脚."这种基因有时与抑郁症有关，有时与抑郁症无关。至关重要的是，研究中使用的技术越先进，你就会发现两者之间的联系已经消失。因此，他们在2005年进行了一项大规模的研究，重复了1996年的实验。不同的是，当时有100，000名参与者，而不是1，000名。结果，他们发现SLC6A4和抑郁症之间没有联系。

“你可能认为这将阻止人们研究候选基因，但事实上并非如此，”穆纳福说。“这些负面结果不是人们想听到的。”事实上，关于SLC6A4和抑郁症的研究在2005年后迅速增加，并且在接下来的十年中发表的论文数量增加了三倍。

在许多科学领域，包括心理学和癌症生物学，他们可能都面临着同样的问题:也就是说，许多实验是在错误的基础上进行的。这也是科学界面临所谓“重复危机”的原因。许多研究人员只会使用他们感兴趣的数据，甚至用答案来寻找问题，用结果来建立假设。为了更好地发表文章，积极的结果将被挑出来，消极的结果将被丢弃，这导致许多研究结果是错误的。

除了那些故意伪造数据的研究，这些科学家并没有故意试图欺骗任何人。他们可能只想发表更好的文章，以便在学术领域占据一席之地。学术期刊也喜欢一些特别新颖的发现，而不是研究已知事物的新变化。在双方的共同影响下，一些重复性差的研究已经发表，一旦后续研究蜂拥而至，某个研究理论就建立起来并变得无处不在。杜克大学的特里·莫菲特也在早期研究了SLC6A4，他认为所谓的候选基因方法已经落后于许多新产生的方法。“候选基因研究正在减少。研究可能是微不足道的。”她说。

科学研究中的常见错误

2003年，Avshalom Caspi、Moffitt和其他同事共同发表了一项重要研究。他们指出，具有特定类型SLC6A4基因的人在受到压力刺激后更有可能出现抑郁症状。尽管这篇文章被引用了8000多次，但它只能在特定的条件和环境下解释，而且这些基因确实有潜在的影响。如果更深入的研究发现这些基因似乎没有发挥任何作用，很可能这些研究没有考虑到个人的特殊经历。

Border和Keller以前也听到过关于基因研究无用的争论，所以在他们的研究中，他们将从许多方面评估抑郁症，包括面对面的诊断、症状的严重程度和数量。与此同时，它们还将考虑许多环境因素，包括童年或成人创伤，以及社会经济因素。不幸的是，没有环境因素起作用，许多候选基因不会影响任何环境中的抑郁风险。

其他领域也有类似的争论。当一些精神病理学家试图重复以前的大规模研究时，有人会跳出来说，如果你失败了，可能是因为你招募了不同的实验志愿者。这种说法并没有消失，但博德觉得“许多人都不愿意触及以前的理论假设。毕竟，每个人都很难接受他们研究了这么多年的东西都不存在的事实。”

凯勒甚至担心研究中反映的问题会导致人们不信任科学界。“有些人甚至会问，‘科学家正在研究没有根据的东西。全球变暖和化学能可靠吗？“

凯勒还说，他的研究不想否认基因对抑郁症有影响。如果他们能够进行更多新的更大规模的研究，他们也许能够确定哪些基因在起作用。如果成功，也正是这些所谓的候选基因方法激发了更好研究的诞生。“我认为精神病学中的基因研究可能会从候选基因理论中重生，并确保这种错误不会再次发生。”这包括披露数据和为所有精神病学研究设定严格的标准。

牛津大学的多萝西·毕晓普说，许多研究机构和研究基金也需要站出来。他们不允许类似的研究存在。如果研究不能重复，将会浪费大量的财政资源。需要不断建立新的科学体系和科学交流的氛围。只有从历史中学习，科学才能继续前进。