登革热疫苗：让人欢喜让人忧

登革热病毒每年感染约50万人。其护理成本给社会、经济和卫生系统带来巨大负担，并使大量家庭破产。

儿童登革热疫苗试验产生了不同的结果。

资料来源:赛诺菲巴斯德/FLICKR

目前，研究人员和公共卫生官员对首次登革热疫苗效力测试的结果感到困扰。然而，根据新加坡南洋理工大学的公共卫生专家安尼利斯·怀尔德-史密斯的说法，有一点是清楚的:“科学家们以前从未见过如此复杂的疫苗。”

首个登革热疫苗包含了全球公共和私人卫生团队数十年的研究成果。它可以将蚊虫叮咬引起的登革热病毒的发病率降低56.5%，更重要的是，它可以将严重登革热引起的出血热降低88.5%。然而，该疫苗对登革二型病毒的耐药性非常有限，登革二型病毒是4种登革血清型之一。令人困惑的是，这种疫苗只对感染登革热病毒的人和高年龄儿童有明显的效果。

希望和恐惧交织在一起

《柳叶刀》杂志上个月发表的一份报告称，这些检测结果可能会让受登革热影响的国家的公共卫生官员陷入两难境地，让他们怀疑是否要在国内免疫项目中推广法国赛诺菲巴斯德公司生产的疫苗。根据规定，疫苗一年注射三次，但在二型登革热病毒集中的一些地区，其效果仍然非常有限。由于疫苗在预防登革热病毒复发方面最有效，因此在疫情不严重的亚热带国家，疫苗的使用甚至更成问题。瑞士日内瓦世卫组织免疫和疫苗部门的高级官员约阿希姆·霍姆巴赫(Joachim Hombach)表示，疫苗的应用无疑将成为公共卫生的有利因素。然而，他补充说，每个国家都应该根据每个国家的流行病特点，仔细研究使用疫苗的成本、风险和收益。

由于其复杂性，目前人们对登革热病毒仍然知之甚少，开发靶向疫苗也不容易。目前，热带地区登革热病毒的四个血清型均由埃及伊蚊引起，但该病毒在不同时期和不同地区往往呈现不同的流行特征。最初感染任何血清型的登革热病毒都会导致典型的临床表现，如发热、皮疹、肌肉和关节痛。然而，登革热病毒的再感染会增加一种称为抗体依赖性增强效应的健康风险。目前，研究人员仍不清楚这种疾病的原因。这种效应会导致出血热、疲劳、虚弱、内出血等症状，有时甚至死亡。根据世界卫生组织，登革热病毒每年杀死20，000人。该病毒每年感染约50万人，其护理费用“给社会、经济和卫生系统带来巨大负担，并使大量家庭破产”霍姆巴赫说。

随着当前全球城市化进程的推进，登革热感染带来的社会负担稳步增加。花盆、废弃轮胎和建筑工地上的水坑都为蚊子滋生创造了机会。在20世纪70年代之前，只有9个国家遭受了严重的登革热。目前，这种疾病已经在世界上100多个国家蔓延，而且这种疾病的频率和严重程度都有所增加和恶化。"大多数东南亚国家的公共卫生官员表示，登革热是他们最大的担忧."新加坡杜克-新加坡国立大学医学院登革热病毒研究专家杜安·古布勒说，然而，目前缺乏相应的治疗药物。

登革热疫苗的发展可以追溯到20世纪40年代。起初，研究人员认为相关的疫苗应该是四价的，以平衡的方式预防四种登革热血清型并减少疫情，但研究证明这一想法非常具有挑战性。当时的先驱之一是泰国曼谷的玛希多大学的一个研究小组。当一种病毒通过传代培养所有四种血清型的病毒而变弱时，他们试图开发一种活性减毒疫苗。赛诺菲巴斯德和马塞洛大学在20世纪90年代中期开始了疫苗研究项目，但他们在2004年放弃了该实验，因为在培养过程中没有发现潜在的减毒血清型病毒。赛诺菲巴斯德公司随后改变了战略。他们以黄热病活性减毒疫苗为基础，植入每种血清型登革热病毒的包膜和膜蛋白基因，并对四种嵌合疫苗逐一进行安全性试验。然后，他们将它们混合，开发出目前的候选疫苗，并进行了进一步的测试。他们使用标准的体外病毒蚀斑减少中和试验(PRNT)来预测其免疫效果。实验结果表明，该疫苗对4种登革热病毒血清型具有预防作用，但效果有限。

有限效应

然而，2012年9月在泰国进行的第二阶段疫苗试验的结果令人沮丧。尽管该疫苗使第一种猪繁殖与呼吸综合征疫苗有效，但四价灭活疫苗对血清型二病毒几乎没有预防作用。当时，赛诺菲巴斯德已经启动了另外两个大规模的第三阶段随机双盲试验。根据最近的报告，其中一项研究涉及五个东南亚国家的10，000名儿童，另一项研究涉及五个拉丁美洲国家的20，000多名受试者。今年晚些时候，第二次测试的结果将公之于众。

在目前的试验中，该疫苗对四种登革热血清型中的第三型和第四型具有75%的预防效果，但对第二型病毒的效果已降至35%。这一消息让开发登革热疫苗的其他团队非常不安。这些团队研究的大多数疫苗都显示出了削弱某些血清型病毒的一些结果，但是几乎所有的疫苗都使用了PRNT实验作为指导原则，这种方法现在还不确定。" PRNT研究是一个不完善的免疫产品."杜克-新加坡国立大学医学研究生院的研究专家英昂欧伊说。研究人员现在正在更准确地测试疫苗，但是到目前为止，还没有结果投入使用。

研究者的另一个困惑是为什么赛诺菲巴斯德疫苗对感染登革热病毒的患者更有效。"测试结果意味着疫苗对那些没有感染登革热的人没有什么影响。"杜克-新加坡国立大学医学院的怀尔德-史密斯说。然而，古布勒认为，该疫苗在一些国家和地区仍有应用价值:“因为这些国家的大多数人已经经历过登革热感染，它可以防止疾病恶化。”

法国里昂赛诺菲巴斯德登革热项目负责人纪尧姆·勒罗伊(Guillaume Leroy)表示，该公司希望疫苗能在登革热中发挥重要作用，目前正在加快相关研究工作。该公司位于法国纳维尔-苏尔-萨奥的4亿美元疫苗工厂，每年可生产1亿支疫苗，但该公司目前正在推迟登革热疫苗定价的决定，预计只有在今年第二次疫苗测试结果出来后，才会做出这一决定。

然而，由于目前登革热疫苗的效力仍不完善，它会被使用还是会继续等待仍在研究中的疫苗？受登革热病毒困扰的国家将面临困境。对此，怀尔德-史密斯说:“各国对潜在的疫苗有什么反应？这也值得期待。”(李冯公主)

《中国科学报》(国际版，第3版，2014年8月5日)