救命药不致命 科学家重新设计无副作用抗癌蛋白

当设计的蛋白质与免疫细胞受体结合时，它将增强杀死癌细胞的免疫活性。资料来源:伊恩·海顿

对于肾癌和皮肤癌患者，一种叫做白细胞介素-2的免疫增强蛋白可以成为一种“救命药物”。然而，抗癌所需的白细胞介素-2的剂量也会产生危及生命的副作用。

现在，科学家们利用计算机建模从头开始设计一种新的蛋白质，它模仿白细胞介素-2的免疫增强能力，同时避免其副作用。到目前为止，这种蛋白质只在动物身上进行了测试，但它可能很快会进入人体试验。

白细胞介素-2在引导人体对外来入侵者的免疫反应中起着关键作用。这种蛋白是一种称为细胞因子的信号分子，可以通过同时结合白细胞介素2β和白细胞介素2γ受体来增强白细胞(T淋巴细胞)的活性。

在存在第三种受体白细胞介素2α的细胞中，白细胞介素2与这三种受体结合。在其他白细胞中，这将抑制身体的免疫反应。然而，它也可能发生在血管细胞中，导致血管渗漏，这是一种潜在的致命情况。

" 30年来，人们一直试图改变白细胞介素-2，使其更安全、更有效."这项新研究的主要作者、华盛顿大学的生物化学家丹尼尔·阿德里亚诺·席尔瓦·曼扎诺说。然而，白细胞介素-2是不稳定的。当它失去正常的三维形状，它将停止工作，许多变化将破坏结构的稳定性。

为了做得更好，他的实验室主任席尔瓦·曼扎诺，蛋白质设计专家大卫·贝克和他的同事，以及美国、葡萄牙、西班牙和英国的合作伙伴，开始重新生产白细胞介素-2。

他们首先研究了白介素-2与β和γ受体以及不受欢迎的α受体相互作用的原子图。

白细胞介素-2是一种长链氨基酸。当它被折叠成一个活跃的三维形状时，它形成了四个被称为α螺旋的螺旋，这四个螺旋被一系列的环连接起来。在这个螺旋的底部是β和γ受体的两个结合位点。同时，螺旋的一部分和蛋白质顶部的两个环与α受体结合。

Baker，Silva和他的同事开发了Rosetta，一种蛋白质设计软件，用于维持与β和γ受体的相互作用，但去除与α受体结合的部分。罗塞塔提出了40种选择。经过分析，研究小组合成并测试了22种蛋白质，并对它们进行了优化，以提高设计蛋白质的稳定性及其与所需受体结合的有效性。

最后，研究人员确定了一个名为Neo -2/15的版本，它与白细胞介素-2只有14%的氨基酸序列相同。实验室研究表明，它能与β和γ受体紧密结合，但不能与α受体结合。

在小鼠结肠癌和黑色素瘤模型中，该化合物减少了与α受体相关的副作用，并能强烈抑制肿瘤生长，甚至在少数动物中消除肿瘤。然而，常规的白介素-2不能达到这些效果。相关论文最近发表在《自然》杂志上。

西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的临床肿瘤学家詹姆斯·奥尔森没有参与这项研究，他说:“他们采取的方法非常好。”如果能减少对人体的危险副作用，Neo-2/15可以让医生获得更长的时间，给病人更多的治疗，帮助免疫系统消除癌症。奥尔森提到，它也可能被证明有价值的联合免疫治疗药物，如检查点抑制剂。检查点抑制剂可以防止肿瘤逃脱“免疫哨兵”的监视

华盛顿大学已经授权一家西雅图初创公司“新2/15”进行名为“新生活疗法”的研究，该公司正在进行临床试验。Silva Manzano说，该公司的研究人员正在探索抗体如何针对肿瘤而不是正常细胞，以避免引发自身免疫反应。Silva Manzano也计划加入公司担任研究主管。

贝克补充说，类似的选择性寻找某些受体的方法可能有助于增强对其他类型癌症的免疫反应，并抑制对自身免疫疾病的免疫反应。奥尔森也同意:“这只是第一枪。”(唐毅宸)

相关文件信息:DOI:10.1038/s 11586-018-0830-7

《中国科学日报》(2019-024第三版国际版)