生物钟紊乱有啥后果？基因编辑的克隆猴告诉你

根据中国科学院神经科学研究所官方网站的信息，自然界中的大多数生物，从简单的单细胞生物到复杂的哺乳动物，都有能力根据时间节奏调节自己的活动，这就是所谓的生物节奏。生物节律是生物体内部的时间控制系统，是生物体各种生理生化过程波动的基础。生物节律系统在维持人体内部生理功能(如睡眠/觉醒系统、体温、新陈代谢和器官功能等)方面发挥着重要作用。)和适应环境的变化。生物节律障碍与睡眠障碍、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、精神疾病(如抑郁症)、糖尿病、肿瘤和心血管疾病密切相关。

小鼠和果蝇等动物模型在昼夜活动周期、脑结构和代谢率等方面与人类存在显著差异，这极大地制约了生物节律紊乱机制的研究和相关疾病治疗方法的研发。非人灵长类动物最接近人类，是研究与节律紊乱相关的疾病机制和诊断治疗方法的理想动物模型。因此，建立非人灵长类生物节律紊乱模型迫在眉睫。

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)和上海脑科学与类脑研究中心的研究团队以国家的主要需求为导向，致力于构建节律障碍等相关疾病的非人灵长类动物模型。在中国科学院科技战略试点项目(乙类)“脑认知与类脑前沿研究”和上海市科技重大项目“全脑连锁图谱与克隆猴模型计划”的大力支持下，经过两年多的努力，CRISPR/Cas9方法首次用于从猴胚胎中敲除核心生物节律基因BMAL1，导致一批猴BMAL1缺失。行为分析显示，这些猴子有生理活动障碍、睡眠障碍、焦虑和精神分裂症等表型。转录组数据分析还表明，它们的基因表达水平与炎症、睡眠障碍、抑郁症等有关。显著上调，为模拟与人类节律紊乱相关的疾病迈出了关键一步。

然而，通过基因敲除法获得的第一代模型猴在遗传背景和基因编辑嵌合率上存在差异。获得的五只BMAL1基因敲除猴显示出上述症状的不同严重性，因此它们不能用作理想的动物模型。为此，*研究团队收集了一只睡眠障碍最明显的BMAL1基因敲除猴的体细胞，通过体细胞克隆技术获得了5只BMAL1基因敲除克隆猴。这是世界上首次成功构建了一批遗传背景一致的生物节律紊乱猴模型。

2019年1月24日，这项成果在中国*综合英语杂志《国家科学评论》上发表，标题为《BMAL1基因敲除恒河猴表现出睡眠障碍和精神相关障碍》。BMAL 1基因敲除猕猴表现出睡眠减少和精神疾病，以及关于通过体细胞核移植克隆基因敲除猴模型的两个系列研究论文。

上述成就得到了国际同行的评价:“这项研究首次证实了成年转基因猴子可以通过体细胞核移植技术进行克隆。这为生产一批没有嵌合体的转基因猴子(短期内)提供了一个完美的解决方案。这种克隆猴子(模型)对人类疾病的研究很有价值……”；“这是一个新颖的模型，对研究和开发治疗疾病的医学方法极其有用……”；“利用(体细胞)克隆技术获得具有一致遗传背景的猴模型将加速疾病发病机制和治疗靶点(筛选)的研究进程”。结果表明，中国正式开启了疾病克隆猴模型批量化、标准化创造的新时代，为脑认知功能研究、重大疾病早期诊断和干预、药物研发等提供了新的高效动物模型。该成果的应用将有助于缩短药物研发周期，提高药物研发成功率。这将极大地促进生命科学和医学的发展，加快我国药物发现和研发的进程。