中国科学报：中药不能承受之“重”？

■本报记者甘晓

核心阅读

■含有重金属的传统药物是否有毒是公众最关心的问题之一。事实上，大多数含有重金属的传统药物也缺乏有毒或无毒的科学证据，并且不容易得出结论。

■近年来，随着中药国际化步伐的加快，含汞、砷的中药在国外市场遭遇了许多重金属含量超标的事件，并在全球范围内引发了舆论浪潮，几乎陷入了“人人喊打”的尴尬境地。

■国内中药领域专家多次解释，国际药品安全机构用化学药品标准治疗和检测中药，用食品标准评价中药，这是对中药的误解。

■在最近的香山科学大会上，与会专家认为，应重视重金属安全性评价，深入研究重金属安全性的剂量效应毒性监测的关键环节，包括重金属的形态结构、价态协调、动态代谢、剂量效应关系和毒性机制。

■是否有毒物、是否会转化为有毒物质以及通过何种机制发挥治疗作用的问题仍未得到解答。中国科学家将传统医学知识和经验与现代科学技术相结合，越来越接近解决含重金属传统药物安全性评价问题的目标。

在过去的端午节，“喝雄黄”是一个必须提及的传统习俗。人们还喜欢在屋外洒雄黄酒或雄黄水，涂在孩子的耳朵、鼻子、额头和脸颊上，以防止毒虫、蚊子和苍蝇叮咬和散发瘟疫毒气。

除了民间神话和传说，这些习俗可能与传统医学理论有关。根据《本草纲目》，雄黄用于治疗疟疾寒热、夏热痢疾、酒精中毒、癫痫、头风眩晕、腹部瘀血、杀劳杀虫、营养不良。雄黄的主要成分含有砷，砷被认为具有与重金属相当的毒性。同样，还有含汞的朱砂。根据中医理论:“(朱砂)滋养心气、心血、肾、脾、胎，能解毒发汗，并能在助手的帮助下看到功德，所以凡事必行。”

然而，许多含有雄黄和朱砂的传统药物受到国际社会的广泛质疑，因为它们含有两种剧毒物质，砷和汞。同时，含重金属的传统药物能否用于临床也引起了激烈的争论。

要解决这个难题，我们必须回答含有重金属的传统药物是否有毒，它是否会转化为有毒物质，以及通过什么机制发挥作用的问题。

谢天谢地，科学家们已经开始研究这些问题。中国工程院院士、中国中医科学院院长张伯力向《中国科学日报》记者呼吁:“应尽快建立新的重金属药物安全性评价标准和方法。”

有毒药吗？

含重金属的传统药物是否有毒是公众最关心的问题之一。作为一名藏医研究者，中国科学院西北高原生物研究所的研究员魏立新也一直在寻找这个问题的答案。

朱砂是一种有争议的中药。《本草纲目》记载:“(朱砂)滋养心气、心血、肾、脾、胎，解毒、发汗，助视功德，无所不至。”因此，朱砂这个名字出现在许多经典的中药方剂中，具有安神的功效。

众所周知，朱砂的主要成分是硫化汞(含量超过98%)。密切关注以往的研究成果是科研人员的一贯做法。魏立新试图用这种方法为自己的进一步研究找到一个合适的方向。“我们查阅了国内外的许多文件，仍然很难获得足够的科学证据证明硫化汞有毒或无毒。”魏立新告诉《中国科学》记者。

事实上，大多数含有重金属的传统药物也缺乏有毒或无毒的科学证据，并且不容易得出结论。同时，不同重金属化合物的毒性也相差很大。

例如，魏立新告诉《中国科学》记者，汞的形态分为三类，包括有机汞、元素汞和无机汞。其中，有机汞有甲基汞和乙基汞两种，其毒性已被广泛认可。然而，元素汞也有很强的毒性，尤其是汞蒸气。在无机汞中，氯化汞也被证明具有一定的毒性，而朱砂的主要成分硫化汞的毒性尚未确定。因此，重金属有毒的观点也是不客观的。

什么是多次“超标”？

近年来，随着中药国际化步伐的加快，含汞、砷的中药在国外市场遇到了许多重金属含量超标的事件，并在世界范围内掀起了一股舆论浪潮，几乎沦为“人人喊打”的尴尬局面。

2006年，英国药品安全局在一家药店发现了一种叫做“复方芦荟胶囊”的药物。测试结果显示，该药物中的汞含量超过英国标准117，000倍。“复方芦荟胶囊”是治疗便秘和清肝泻火的常用中药，是国家二级保护中药品种。

这药的处方含有“朱砂”。英国专家认为，长期摄入汞会导致瘫痪和触觉、视觉、听觉或味觉的逐渐退化，并损害神经系统和肾功能。

2009年，香港卫生署通知内地卫生部，香港汇川堂中药厂生产的“汇川堂五宝丸”汞含量超标。2010年，荷兰呼吁严格控制市场上五分之一的传统药物制剂的砷和汞超标。从2009年到2012年，香港卫生署共发现15种重金属和有毒元素含量超标的中成药产品。2013年，加拿大卫生部警告公众不要购买或服用多种含汞和铅等重金属超标的中成药。

最近一次“严打”发生在2013年8月。英国药品和医疗保健管理局(MHRA)发布警告称，一些未经许可的中药含有过量的铅、汞和砷。被警告的产品包括北京同仁堂生产的牛黄解毒片、宝灵堂生产的白凤丸和恒隆厂生产的海宝。

MHRA警告说，用于治疗痛经的乌鸡白凤丸的含铅量是允许量的两倍。用于生发的中药生发水的汞含量是允许水平的11倍。牛黄解毒片被发现有“极高”的砷含量。北京同仁堂曾回应称，“来自英国的消息过于片面，两国药品标准不同”。

国内中医药领域专家多次解释，国际药品安全机构用化学药品标准对待和检测中药，用食品标准评价中药，这是对中药的误解。

张伯力仔细考虑了这一系列“严打”行动，发现近年来中医对重金属问题的描述过于笼统。他进一步思考:“那么，什么是超越的“标准”，什么是超越的“数量”

张伯力认为，目前对重金属药物和安全性评价存在两种误解。首先，用食品标准代替药品标准，用食品标准测定中成药中的砷和汞含量是管理缺陷，缺乏科学依据。“这些国家或地区执行传统中药中重金属的食品标准，不能用作批准的药物。”他说:“然而，中药是一种有明确适应症和禁忌症的药物。它不能像食物一样大量摄入或随意摄入。它的服用受到治疗过程的限制，需要严格的观察或监测。”

第二，用元素代替化合物。正如有机汞是有毒的，硫化汞的毒性至今尚未确定，重金属的毒性取决于它们的化学形式、价态和代谢产物。用总砷和总汞含量来评价含雄黄和朱砂中成药的安全性也是片面的。

在最近的香山科学大会上，与会专家针对这两个误区提出了两个亟待解决的问题:一是确认含重金属传统药物的药用价值和必要性，使含重金属的药物按药品标准而非食品标准进行监管；第二，建立更加科学的含重金属药物安全性评价新标准和新方法，取代目前国内外片面的毒性评价模式。

与会专家认为，应重视重金属的安全性评价，并对重金属用药安全性的剂量-效应-毒性监测的关键环节进行深入研究，包括重金属的形态结构、价态协调、动态代谢、剂量-效应关系、毒性机制等方面。此外，将传统医学知识和经验与现代科学技术相结合也是解决含重金属传统药物安全性评价问题的最佳切入点和途径，并将为解决相关领域的类似问题提供积极的示范。

它有多有效？

事实上，含重金属的传统药物在历史悠久的传统医疗体系中扮演着重要的角色。

藏药左泰是藏药的母药，是藏药经过特殊的水银加工而成的一种具有独特疗效的蓝黑色粉末制剂，除了汉族传统中药中的朱砂和雄黄外。临床上，含Zoltan的珍贵藏药对心血管疾病、肝胆疾病、胃肠疾病、神经退行性疾病和类风湿疾病有很好的疗效。

此外，在印度阿育吠陀传统医学中，一种叫做拉斯辛多的药物是一种古老的人工制剂，用于治疗心血管疾病、慢性呼吸道疾病、贫血、不愈合的伤口和其他疾病。该药物还含有硫化汞，硫化汞与朱砂的主要成分相同。

大量的经验和大量的病例证明，这些药物在治疗各种急危重症中发挥着不可替代的作用。然而，由于缺乏现代药物研究所需的随机、双盲、对照、大样本等循证医学程序，含重金属的传统药物对疾病的疗效尚未得到国际市场的认可，而是被称为“补充和替代药物”。

魏立新说:“例如，据记载，藏药坐台具有降低毒性和增加其他药物疗效的作用，但是仍然缺乏科学数据来支持它如何增加其他药物的疗效和它增加什么疗效的问题。”

由于缺乏系统的研究，这一领域为数不多的科学研究数据没有被学术界广泛接受。

在一次内部研讨会上，一名研究人员回忆说，他在10多年前用一种含重金属和不含重金属的处方进行了一次对照动物实验，发现简化的处方并没有显著降低疗效，从而质疑含重金属中药的疗效。"我感到非常困惑，怀疑我们是否应该考虑用另一种方式学习。"他说。

话一出口，在场的研究人员立即对这一结果提出了尖锐的反对意见，“对‘疗效’的评价标准过于单一。”"动物实验条件有限。""临床上还应考虑更复杂的影响因素."与会专家一致认为，由于实验方法中存在许多逻辑漏洞，实验结果不可靠。

直到20世纪90年代中期，包括中国科学院院士诸宸在内的研究人员才阐明砷在急性早幼粒细胞白血病中的作用机制。研究发现，视黄酸可诱导早幼粒细胞的分化，并部分逆转为接近正常的细胞，而砷则靶向于进一步突变的细胞蛋白，以诱导突变细胞的自杀和凋亡。

2012年，和他的导师中国工程院院士王获得了国家癌症研究基金会授予的第七届森久吉癌症研究创新成果奖。今天，砷和西医的联合疗法被称为“上海计划”，已成为全世界急性早幼粒细胞白血病的标准疗法。

砷的这种“转变”不仅给这一领域的研究者带来了巨大的精神鼓舞，也启发了他们的研究思路和方法。

同时，研究人员也从顺铂的使用中获得了灵感。顺铂是目前不可替代的一线抗癌药物，虽然其毒性很大，对骨髓、肝、肾等器官有明显的损害，但仍广泛应用于临床实践。

魏立新认为，这是由于对顺铂的疗效和毒性机制进行了大量深入的研究，为其合理用药提供了科学依据。他指出:“只有深入科学地研究药物的作用机理，才能为广泛使用含重金属的传统药物奠定基础。”目前，他所在团队的三名博士生正在从事含重金属传统药物有效性的研究。

近年来，北京大学公共卫生学院毒理学系的王琦教授带领团队在朱砂药理分子机制方面取得了初步成果。他们应用了国际上使用的焦虑动物模型，并首次发现朱砂具有抗焦虑作用。据此，他们认为朱砂的抗焦虑作用可能与其对脑内神经递质5-羟色胺水平和血液中某些脑肠肽水平的影响有关。该团队的一系列工作已经在《欧洲药理学杂志》和其他杂志上发表。

它会转化成其他有毒物质吗？

与治疗机制同时出现的一个问题是:含有重金属的传统药物会在体内转化成其他有毒物质吗？

时任国家食品药品监督管理局药品审评中心主任的叶祖光在2003年撰文提出了中药毒理学的研究思路，并提出了含重金属中药毒理学研究的方向。文章写道:“中药中的重金属或砷化物不是来自外部污染。中医诊所就是用这些矿物质中药如重金属或砷化物来预防和治疗疾病。研究这些重金属或砷化物进入人体后的化学变化和化学状态，可以阐明这些中药在预防和治疗疾病方面的安全性和有效性。”

据张伯力介绍，近期研究结果表明，雄黄和朱砂在机体内溶解度低，吸收差，常与其他中药配伍。由于化合物中其他成分的干扰，胃肠道中砷和汞的释放会减少，并与其他化学成分形成复合物，从而影响它们在重要器官中的运作和积累。

近年来，魏立新带领团队利用国家科学仪器，对含重金属传统药物的物理物质大小、化学价态剂量和生物机体状态进行了多项研究。他介绍说，通过同步辐射技术鉴定，大鼠胃内容物中的佐他嗪汞的存在形式主要是立方硫化汞，可以在小肠中吸收。

今年，魏立新还承担了国家自然科学基金项目“藏药中汞在肠壁跨膜转运中的价态、配位形式和分子行为机制研究”。

根据目前获得的科学证据，魏立新认为，要回答含有重金属的传统药物是否会在体内转化、在什么条件下转化成什么样的物质、什么标记物等问题还为时过早。“这项研究可能需要20到30年的长期实验才能取得阶段性成果。我们的研究刚刚开始。”魏立新和他的团队为持久战做好了充分准备。

王琦领导的团队还发现，通过红外光谱分析，溶解在人工胃酸中的朱砂的形态接近于一种名为“二氯化汞三硫化物”的无机盐。基于各种化学分析，他们认为朱砂在人体肠道菌群的作用下不太可能产生有毒的甲基汞。王琦说，这项任务还有很长的路要走。

是否有毒物，是否会转化为有毒物质，以及通过何种机制发挥治疗作用，对含有重金属的传统药物的质疑仍然没有答案。中国科学家将传统医学知识和经验与现代科学技术相结合，越来越接近解决含重金属传统药物安全性评价问题的目标。

中国科学新闻(2014-06-06第四版深度)