癌症免疫疗法“新星”冉冉升起

自然杀伤细胞攻击肿瘤细胞。来源:科学之眼

近年来，被称为“抗癌战士”的CAR T细胞已经证明了它们的力量。美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了三种使用T细胞治疗淋巴瘤或白血病的方法。此外，已经进行了数百次试验来治疗其他恶性肿瘤，包括实体瘤。但是这些细胞可能很快就会有同伴。研究人员为其他免疫“卫士”——自然杀伤细胞和巨噬细胞——配备了相同类型的癌症归巢受体，自然杀伤细胞在临床试验中首次亮相。[科学报道]

细胞以嵌合抗原受体命名，嵌合抗原受体可以帮助免疫细胞靶向癌细胞。汽车自然杀伤细胞更安全、生产速度更快、成本更低，并且可以在T细胞衰退的情况下发挥作用。CAR巨噬细胞也有潜在的优势，一家公司计划明年对这些细胞进行首次临床试验。

休斯顿MD安德森癌症中心德克萨斯大学的血液学家和肿瘤学家凯蒂·雷兹凡尼说，尽管它们不太可能取代CAR T细胞，但这些癌症治疗替代品“可能是细胞疗法的补充”。她领导了2017年开始的美国第一个汽车自然杀伤细胞实验。

制造CAR T细胞需要去除患者自身的T细胞，并对其进行遗传修饰，以攻击携带特定免疫刺激分子或抗原的癌细胞。这些细胞在临床试验中取得了令人印象深刻的结果——在一项研究中，它们缓解了83%的儿童急性淋巴细胞白血病患者。然而，一些接受化疗或放疗的患者可能不再有足够的T细胞供应。然而，这些强大的免疫战士可能会引发致命的免疫系统分子(细胞因子)攻击普通的体细胞。

宾夕法尼亚大学的血液学家和肿瘤学家萨尔·吉尔说，CAR T细胞的最大缺点可能是它们不能很好地对抗实体肿瘤。肿瘤会排斥试图进入的T细胞，并抑制免疫细胞的进入和CAR T细胞靶向抗原的产生。研究人员正在尝试几种方法来提高CAR T细胞抵抗实体瘤的能力。但是科学家说自然杀伤细胞是一个有吸引力的选择。

"自然杀伤细胞是我们抵御癌细胞的第一道防线."雷兹瓦尼说。它们扫描体内的其他细胞，并摧毁任何被感染的或其他异常的细胞，包括肿瘤细胞。明尼苏达大学的转化免疫学家杰弗里·米勒指出，20多年来，研究人员一直试图利用自然杀伤细胞的抗癌活性。然而，通过增加汽车升级，他们似乎提高了他们的效率。

例如，今年早些时候，加州大学圣地亚哥分校的干细胞生物学家丹·考夫曼和他的同事报告说，在小鼠中，CAR自然杀伤细胞对卵巢肿瘤的抵抗力相当于CAR T细胞，明显优于未改变的自然杀伤细胞。小鼠试验也表明，使用卡氏自然杀伤细胞可能不会引起卡氏T细胞的某些副作用，如细胞因子过度释放和神经损伤。

汽车自然杀伤细胞也不容易受到肿瘤的攻击。因为自然杀伤细胞依赖于其他受体来识别肿瘤细胞，而不仅仅是癌细胞，即使它们发生变化，它们也能检测到肿瘤抗原。此外，考夫曼指出，向患者体内注射多剂量的卡介苗NK细胞并将其用于肿瘤治疗是可行的，而卡介苗T细胞的成本将患者限制在单一剂量。

中国于2016年进行了针对各种癌症患者的第一次自然杀伤细胞试验。初步结果显示这些细胞是安全的。今年在欧洲进行的一项实验中，对患有脑癌胶质母细胞瘤的患者进行了汽车自然杀伤细胞治疗试验。在即将到来的mdanderson临床试验中，b细胞淋巴瘤患者将在CAR NK细胞形成之前接受干细胞移植和化疗，研究人员希望这将去除残留的癌细胞。

“我认为自然杀伤细胞的未来是光明的，但我们仍处于初始阶段。”霍桑纽约医学院的血液学家米切尔·开罗说。使用T细胞的另一个障碍是来源问题:来自病人以外的人的T细胞可能导致致命的免疫并发症，即移植物抗宿主病，并且移植的细胞可能攻击接受者自身的组织。

然而，来自捐赠者的自然杀伤细胞似乎不会引起这种反应。尽管从献血者中筛选自然杀伤细胞是可能的，但这种方法很昂贵，而且可能对献血者造成伤害。安德森医学博士的两项试验依赖于从脐带血中分离出的自然杀伤细胞，然后植入细胞移植物。研究人员表示，捐献的脐带血非常丰富，大量的自然杀伤细胞可以从中生长。

相比之下，也有实验通过从淋巴瘤患者中提取细胞系来产生足够的自然杀伤细胞。德国德累斯顿科技大学的免疫学家托斯顿·汤恩说，尽管它们源于癌症，但似乎是安全的。考夫曼的团队也在探索自然杀伤细胞的另一个可能来源:诱导多能干细胞。

所有这些方法都可以消除从癌症患者自身细胞中提取和修饰癌细胞的需要。米勒指出，病人的免疫系统最终可能会排斥任何外来的自然杀伤细胞。但在此之前，雷兹凡尼和其他研究人员认为捐赠的自然杀伤细胞有时间对抗癌细胞，但问题是它们能否持续足够长的时间来造福患者。

像自然杀伤细胞一样，巨噬细胞可以摧毁癌细胞。然而，问题是肿瘤中的大多数巨噬细胞都是“叛徒”。例如，这些巨噬细胞可以通过抑制免疫攻击来帮助肿瘤。"肿瘤使巨噬细胞能够支持生长，并把它们变成自己的棋子."吉尔说。但是他和研究生迈克尔·克利钦斯基发现，给巨噬细胞配备CAR可以防止它们改变方向。(唐毅宸)

中国科学新闻(2018-10-09第三版国际版)