《科学》评出2013年十大突破

2013年，征服癌症的道路上的一个转折为免疫疗法的临床试验带来了乐观的数据，但是科学家仍然无法判断其前景。其他科学领域也面临着同样的情况:在不久的将来，CRIPER基因编辑技术是否会被更灵活的工具所取代？宇宙射线粒子确实被超新星遗迹加速了，但是粒子如何与磁场相互作用呢？

每一个可喜的科学突破总是带来更多的不确定性。伴随着喜悦、怀疑和期待，《科学》杂志总结了2013年引领科学的十大突破。

癌症免疫疗法

2013年标志着抗癌斗争的一个转折点。保护人类免疫系统免受肿瘤影响的长期努力正在奏效，尽管前景仍是个问号。

免疫疗法是一种完全不同的癌症治疗方法。它的目标是免疫系统，而不是肿瘤本身。今年6月，研究人员报告称，iPimab(即抗CTLA-4)和抗帕金森-1的组合导致1/3的黑色素瘤患者出现“深度和快速的肿瘤消退”。目前，还没有证据证明阻断T细胞表面PD-1通路的药物可以延长寿命，但目前的存活率仍让医生们保持乐观。

20世纪80年代，法国研究人员在T细胞表面定义了一种新的蛋白质受体CTLA-4。癌症免疫学家詹姆斯·艾利森发现，CTLA-4相当于一个瓣膜，它可以全面防止T细胞开始免疫攻击。他想象着阻断CTLA-4能否使免疫系统摧毁癌症。20世纪90年代，一名日本生物学家在T细胞上发现了另一个瓣膜PD-1。随着抗CTLA-4和抗帕金森-1在临床实验中显著改善癌症患者的病情，这种疗法逐渐成为主流。至少有五家大型制药公司已经放弃了之前的犹豫，正在开发这种抗体。

2011年，美国食品和药物管理局批准了百时美施贵宝的iPimab治疗转移性黑色素瘤。2012年，霍普金斯大学的苏珊娜·托帕利安、耶鲁大学的马里奥·斯诺尔及其同事报道了近300名患者的抗帕金森病治疗结果，其中31%的黑色素瘤患者、29%的肾癌患者和17%的肺癌患者的肿瘤缩小了一半或更多。2013年，百时美施贵宝报告称，接受表单抗治疗的1800名黑色素瘤患者中，有22%在3年后仍然存活。

总是实事求是的肿瘤学家说，癌症治疗刚刚开始，他们不会回头。

大规模基因显微手术

20世纪20年代，显微镜被引入手术室。它们的精确性和易用性给外科手术带来了一场革命。2013年，一种名为CRISPR的基因编辑技术引发了大量研究，这使得生物学家能够更准确、更容易地操作基因组。这是由于一种叫做Cas9的细菌蛋白质，它与旨在追踪特定DNA序列的核糖核酸一起，已经成为常规分子外科手术的一种试剂盒，以抑制、激活或改变基因。

十年前，这种基因显微镜是一个梦想。随着锌指核酸酶和转录激活因子样效应核酸酶工具的出现，基因功能的研究和潜在基因治疗的应用变得更加方便。2012年，研究人员首次在试管中使用实验室制造的CRISPR复合体进行基因编辑。其他人立即意识到CRISPR的潜力。当使用TALEN和锌指核酸酶时，每个靶新基因需要一个定制的蛋白质，而CRISPR只需要特定的核糖核酸，这比定制蛋白质简单得多。

CRISPR在2013年引起了相当大的关注，在10个月内发表了50篇相关论文，其“操作指南”网站每天吸引约900名访客。自一月份以来，十几个团队已经使用CRISPR来操纵老鼠、细菌、酵母、斑马鱼、线虫、果蝇、植物和人类细胞中的特定基因，为理解这些基因的功能并利用它们来改善健康铺平了道路。CRISPR还具有同时修饰多个基因的潜力，并简化了疾病小鼠模型的制作工作。将来，CPISPR可能会被更灵活的基因编辑工具所取代。然而，CPISPR热仍在继续。

脑成像技术

2013年，大脑的一个新窗口被打开，这有望从根本上改变实验室研究这一复杂器官的方式，称为CLARITY。因为脂肪形成细胞膜散射光线，CLARITY可以通过消除脂肪使大脑组织像玻璃一样透明。它使用一种凝胶来替代脂质分子，同时保持神经元、其他脑细胞和细胞器的完整，从而呈现复杂的大脑结构。

在以前构建透明大脑的尝试中，这些组织非常脆弱，但在CLARITY中，这些组织足够强大，科学家可以多次将不同的标记渗入其中，然后将它们冲洗掉，让大脑反复成像。研究人员表示，这种进步可以加快任务的速度，比如将特定大脑区域的神经元数量计算100倍。相比之下，死亡脑组织的传统成像方法变得无关紧要。然而，这项技术目前仅限于少量的组织:仍然需要大约9天来澄清4毫米直径的小鼠大脑。

人类胚胎克隆

2013年，研究人员宣布他们克隆了人类胚胎，并将其用作胚胎干细胞的来源，这是一个梦想的目标。胚胎干细胞可以发育成任何组织，并提供与克隆细胞完全匹配的基因，这是药物研发的有力工具。然而，对破坏胚胎的担忧以及克隆人类胚胎的简便性可能使其成为标准做法。

这种克隆技术被称为体细胞核移植(SCNT)。科学家从卵细胞中取出细胞核，并将其与细胞物质和克隆个体的细胞融合。融合细胞收到信号开始分裂后，胚胎开始发育。科学家已经利用SCNT克隆了老鼠、猪和其他动物，但是还没有征服人类细胞。

2007年，俄勒冈国家灵长类动物研究中心的研究人员最终克隆了猴子胚胎，并从中获得胚胎干细胞。在这个过程中，他们发现一些调整可以使SCNT在包括人类在内的灵长类细胞中更有效。最终方法的结果是惊人的，十分之一的实验可以产生胚胎干细胞。其中一个关键因素是咖啡因，它似乎有助于稳定人类卵细胞中的关键分子。

从长远来看，这项技术的重量是一个悬而未决的问题。自从人类克隆的第一次尝试以来，研究人员发现他们可以通过将成人细胞“重新编程”为诱导多能干细胞(iPS细胞)来制造针对患者的干细胞。科学家在2007年将这项技术应用于人类细胞，移除人类卵子和不涉及胚胎使得SCNT极具争议性和昂贵。然而，一些实验表明克隆胚胎的胚胎干细胞比诱导多能干细胞质量更好，至少在小鼠中是这样。

克隆婴儿也引起了关注。然而，目前这似乎不太可能发生。俄勒冈的研究人员表示，尽管进行了数百次尝试，他们克隆的猴子胚胎无法让*个体成功受孕。

迷你风琴

今年，科学家成功地使诱导多能干细胞生长成微小的“器官样器官”——胚胎肝脏、微型肾脏，甚至早期人类大脑。

澳大利亚研究人员开发的大脑在一些重要方面不同于真实的大脑。由于缺乏血液供应，当它们长到苹果籽那么大时，就会停止生长，而中心的细胞会因为缺乏营养和其他营养而一个接一个地死去。然而，类似器官对人脑的模仿却令人惊讶。眼睛组织可以在显微镜下观察，就像早期胎儿的大脑一样。

迷你脑已经被投入到小头畸形的研究中(大脑不能长到正常大小)。当研究小组开始使用来自小头畸形患者的诱导多能干细胞时，产生的器官样细胞比正常器官小，因为干细胞过早停止分裂。随着进一步的发展，研究人员希望利用迷你脑技术探索其他人类疾病。

宇宙射线的来源

几十年来，物理学家一直认为，作为宇宙射线穿过太空的高能质子和原子来自恒星爆炸或超新星的残骸。现在，他们已经证实了这个结论。今年，研究人员利用美国宇航局的费米伽马射线太空望远镜发现了这些粒子在银河系类似云的超新星遗迹中加速的第一个直接证据。

将宇宙射线追溯到超新星遗迹并不容易。因为这些质子和原子核是带电粒子，在星际磁场的漩涡中运动。最终，宇宙射线不会直接指向它们的原始来源。费米的团队必须找到其他方法来证明超新星遗迹加速了这些粒子。

如果质子在超新星遗迹中加速，一些质子-质子碰撞仍会发生。这种碰撞反过来会产生称为π-0介子的瞬时粒子，这种粒子会迅速衰变为一对高能质子。这种π-0衰变会导致超新星遗迹的能谱在峰值处波动。在收集了五年的数据后，费米研究人员在两个超新星遗迹中发现了质子加速信号。其他研究已经发现了这个信号，但是费米的实验是第一次清晰的观察。

天体物理学家仍然不知道粒子和磁场之间相互作用的许多细节，他们怀疑最高能量的宇宙射线来自银河系之外。然而，毫无疑问，超新星遗迹确实会喷出宇宙射线。

太阳新星

钙钛矿作为冉冉的一颗新星，照亮了太阳能研究领域。这种廉价且易于制造的晶体被证明能够将15%的太阳光能量转化为电能。四年前这项技术只有3.8%，比研究人员几十年来开发的一些太阳能电池技术要好。

钙钛矿太阳能电池仍然落后于世界各地屋顶上的硅太阳能电池板，后者的效率一般达到20%，实验室达到25%。但是硅电池和其他高性能太阳能材料依赖于使用昂贵设备在高温下生产的半导体。钙钛矿不同。目前，用于太阳能电池的钙钛矿只能通过在溶液中混合便宜的前体化合物，然后在物体表面干燥来制备。令人惊讶的是，用这种方法生产的钙钛矿有很高的结晶质量，两个研究小组报道他们可以用它来产生激光。

然而，关于钙钛矿太阳能电池最好的消息是，也许它们可以与传统的硅太阳能电池集成，并覆盖在硅板上，以达到30%的效率。全世界的太阳能研究人员都在竞争将两者结合起来。

为什么睡觉

我们为什么要睡觉？这是生物学中最基本的问题。2013年，神经科学家在寻找这个答案方面迈出了一大步。

大多数研究者认为睡眠有许多功能，如增强免疫系统和巩固记忆，但他们一直在寻找适用于所有物种的睡眠“核心”功能。通过追踪睡眠老鼠大脑中的有色染料，科学家们得出结论，睡眠的基本目的是清洁大脑。他们发现，当老鼠睡觉时，大脑运输通道的网络扩大了60%，增加了脑脊液的流量，从而清除了代谢废物，如β-淀粉样蛋白。

在这一发现之前，研究人员认为大脑处理细胞废物的唯一方法是将其破坏并在细胞中循环利用。如果未来的研究发现许多其他物种也会经历这种大脑清洁过程，这将表明清洁确实是睡眠的核心功能。新的发现还表明，睡眠剥夺可能在神经疾病的发展中发挥作用。然而，由于因果关系仍然不确定，现在担心这个问题还为时过早。

微生物与健康

研究人员发现，人体内的细菌在决定人体如何应对营养不良和癌症等不同挑战方面发挥着重要作用。

100万亿个细胞携带300万种不同的基因——这是人体内活微生物的状况。各种动物研究表明，这些看不见的生物深刻地影响身体对环境、疾病和医疗的反应。今年，研究人员开始查明特定微生物影响健康和疾病的方式。

2013年，研究人员追踪了肠道微生物和癌症之间的一些联系。三种抗癌疗法被证明需要肠道细菌才能有效。细菌有助于刺激免疫系统对药物治疗的反应。一项小鼠研究表明，由于细菌副产品破坏了肥胖小鼠的DNA，与肥胖相关的肝癌发病率将会增加。新的发现也证实了之前的推测，即一种叫做梭菌的肠道细菌在刺激结肠直肠肿瘤中起着重要作用。

研究人员也收到了更多关于微生物对免疫系统影响的提示。例如，自身免疫性疾病类风湿性关节炎可能与一种叫做平台的细菌有关。在老鼠身上，预防室内和室外与猫和狗接触引起的过敏和哮喘主要是由于肠道乳酸菌的增加。

研究越来越清楚地表明，为了更有效，个性化药物需要考虑每个人体内的微生物情况。

疫苗设计

几十年来，研究人员一直希望结构生物学(在近原子水平上研究生物分子)能帮助他们设计更好的疫苗。今年，他们终于找到了令人信服的证据，证明这种方法可以带来一流的回报。

呼吸道合胞病毒(RSV)每年感染数百万患有肺炎和其他肺部疾病的婴儿，许多疫苗对此无效。对于有严重呼吸道合胞病毒疾病高风险的儿童，市场上的帕利珠单抗可以将患病率降低一半，但单剂帕利珠单抗的成本接近1000美元，这对于许多患病儿童来说是远远无法承受的。

已经分离出了比双联单抗有效10到100倍的抗体。今年5月，国家过敏和传染病研究所的一个研究小组报告说，他们已经确定了其中一个。抗体与呼吸道合胞病毒表面的一种叫做F的蛋白质结合(病毒在感染过程中通过F与细胞融合)。研究人员利用X射线衍射技术研究了抗体的晶体结构，并从更精细的角度分析了F蛋白的脆性点。11月，NIAID的研究小组取得了新的进展:利用其结构分析的发现，设计了一种RSV F蛋白作为免疫原。该策略被证明是正确的:这种蛋白质能够刺激高效抗体的产生，并在一夜之间成为RSV疫苗的主要候选物。然而，这种疫苗尚未用于人类，NIAID研究人员希望在18个月内对其进行测试。

今年秋天发表的另外三项研究使用了类似的策略来设计艾滋病毒疫苗。研究人员尚未证明他们公认的免疫原能够刺激抗体的产生，从而应对多种多样的艾滋病病毒，但他们希望追随RSV的同事，他们在动物实验中测试了多种人造蛋白质，然后才找到最好的。

由于结构生物学已经证明了它在疫苗设计中的价值，许多研究者希望这项开创性的工作也能为丙型肝炎疫苗、登革热和其他病毒疫苗的发展指明方向。(米妮)

中国科学新闻(201125，第三版国际)

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