治疗急性早幼粒细胞白血病方案解读

王(中)、(右)和(左)正在讨论急性早幼粒细胞白血病的治疗方案。上海血液研究所

几天前，瑞典皇家科学院授予上海血液研究所(简称上海血液研究所)院士诸宸、法国巴黎巴斯德研究所的安娜·德尚和法国巴黎法国研究所的雅克·迪莱(Jacques DeLay)，以表彰他们在“阐明急性早幼粒细胞白血病的分子机制并发起革命性治疗”方面所做的贡献。治疗急性早幼粒细胞白血病的“中国计划”再次引起了全世界的关注。

为了最大程度地战胜这种恶性和复发性白血病，经过四代学者30多年的努力，诸宸和他的团队运用东方智慧“将癌细胞从邪恶转化为正义”，使患者的五年生存率达到90%以上。

“单兵作战”到“联合打击”

是什么力量带领这个中国科学家团队一步一步克服了这些困难？团队核心成员陈赛娟院士表示，几十年来，每一次艰难的攻击都得益于中国文化孕育的东方智慧，尤其是中医理论中的东方思维，如辨证施治、以毒攻毒、方剂配伍、驯化归纳等，使其在病理知识和治疗方法上有别于西方学者。

20世纪70年代末，手术和化疗是世界上主要的肿瘤治疗方法。白血病也不例外。通常采用化疗策略杀死肿瘤细胞来达到治疗目的。

在原上海血液研究所所长王院士的指导下，和他的团队开始思考:“被杀死的癌细胞的所有成分都被破坏了，还是只有少数基因或蛋白质有问题？”

癌细胞的特征之一是无限增殖和低程度的分化和成熟。它们是“非常年轻和不成熟的细胞”，在白血病中更是如此。因此，研究小组问道，“有没有可能诱导这种细胞恢复其分化和成熟能力，同时抑制其过度增殖？”简而言之，“让癌细胞变邪恶为正义”

经过探索，在20世纪80年代中期，该团队幸运地发现了一种称为全反式维甲酸的维生素A衍生物，开创了全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的历史，并取得了巨大的临床成功。然而，临床观察发现，许多采用该方法结合化疗治疗的患者在数月后出现复发和耐药性，需要调整“个体化战斗”的策略。

有更好的方法来对付这种疾病吗？当得知哈尔滨医科大学张亭栋教授使用三氧化二砷(俗称砷)治疗早幼粒细胞白血病患者时，两个团队开始合作，进一步验证和发现砷的相关疗效，并阐明三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的机制。

为了进一步提高这种白血病的治疗效果，诸宸的团队在国际上提出了一种“协同靶向治疗”的方法。经过多年的努力，2000年，诸宸和他的团队使用全反式维甲酸和三氧化二砷治疗早幼粒细胞白血病，5年生存率超过90%。这些结果已被国内外学者的临床实验所证实，无需化疗也能达到同样的治疗效果。全反式维甲酸联合三氧化二砷的治疗方案已被国内外学者一致认可，并逐渐成为治疗该疾病的国际标准方案。

“一门四院士”师徒传承30余年

为了征服疾病，不仅治疗方法需要合作，科研团队也需要这样做。说到集体，团队的核心成员院士曾经说过，如果把团队比作一棵大树，王院士可以称之为树的“根”,而老师则是树的“茎”。它们是树枝，是通过吸收几位院士的营养而长大的。

在医学领域，获得2010年国家最高科学技术奖的王院士先后培养了、院士和院士，“一个学科、四个院士”得到广泛赞誉。在上海血液研究所，大师和学徒接力征服白血病，使中国的声音传播到世界各地。

1979年，王在白血病治疗中提出“诱导分化”的概念，试图将癌细胞转化为正常细胞，为癌症治疗提供了一条新的途径。1988年，他在国际权威学术期刊《血液》上发表了第一篇全反式维甲酸的临床应用论文，引起了国际血液学界的震惊。

全反式维甲酸作为一种新的靶向治疗方法，在急性早幼粒细胞白血病的治疗中取得了临床效果，但其作用机制仍需进一步阐明。王委托、负责澄清机制，降低复发率。经过十几年的不懈努力，诸宸和陈赛娟不仅阐明了急性早幼粒细胞白血病发病的分子机制，而且根据方剂与靶向癌蛋白配伍的原则，用砷“毒攻毒”，将全反式维甲酸和三氧化二砷结合起来治疗早幼粒细胞白血病，取得了显著的疗效。据上海血液研究所介绍，法国教授德德和德尚因发现早幼粒细胞白血病融合基因和对三氧化二砷作用机制的研究做出贡献，与诸宸一起获得了斯科伯格奖。

科学研究强调合作和团队精神，但是一旦获得研究成果，尤其是涉及到晋升和奖励时，团队精神将面临严峻的考验。在这个“一门四院士”的国际*血液病研究团队中，团队合作精神有着很好的传承。

团队核心成员教授表示，从王到、、，他们并没有因为自己没有指导过的课题而担任交流作者，而是给了年轻的学术带头人机会。不仅如此，这里还有良好的学术氛围。这个充满活力的团队支持年轻医生参加国际会议，开展短期合作研究或技术培训，帮助他们实现自己的使命，增强他们在中国创业的信心。

很快，另一群年轻人长大了。17年来，上海血液研究所12名成员全部获得国家杰出青年自然科学基金，5名博士生入选国家优秀博士论文。他们在《自然》、《科学》和《血液》等国际权威学术期刊上发表了近600篇论文，引用率超过3万次。

将医疗高地转变为分离

在历史的长河中，30多年只是一瞬间。然而，对于上海血液研究所来说，经过30多年的努力和与国内外同行的合作，它已经引起了全世界血液研究者的关注。同时，该研究所在血液疾病方面的探索和成就也使其成为世界转化医学的典范。

从上海交通大学医学院附属瑞金医院老门诊楼五楼走廊开始，从与其他实验室共用一个控制台开始，上海血液研究所在转化医学方面的成就引领了世界血液疾病的研究和转化医学的发展。

什么是转化医学？21世纪初，美国国立卫生研究院提出了“转化医学”的概念，现已成为世界医学研究的主流趋势。其核心是快速有效地将医学生物学基础研究成果转化为可应用于临床实践的理论、技术、方法和药物，并在实验室和病房之间建立快速通道，实现基础研究和临床应用的双向转化。

在这方面，上海血液研究所急性早幼粒细胞白血病“中国项目”的成功使国际同行看到了中国在转化医学方面的创新能力，证明了将实验研究与临床治疗相结合可以取得开创性的成果。2016年，美国血液协会(ASH)称赞这项工作是“将医学概念从实验室转变为临床的遗产和框架成就”，并授予诸宸欧内斯特·波特勒奖。该奖项仅授予在转化医学研究中取得重大进展的人。

现在，该团队仍在考虑如何将这一治疗方案的成功经验推广到其他类型的白血病，包括M2b急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤等。找到战胜这些血液疾病的方法。他们的目标是争取到2025年中国血液系统恶性肿瘤患者5年生存率提高50%，到2035年基本攻克血液系统恶性肿瘤。

陈赛娟指出，白血病研究中临床和基础转化的成功经验，必将对其他恶性血液病的研究产生启发，也将对其他学科起到示范作用，推动“健康中国”战略的实施。

她希望上海血液研究所能够从急性早幼粒细胞白血病的发病开始，依托国家转化医学中心平台，找到治疗更多疾病的有效方法，让更多患者受益，让世界医学界听到更多来自中国的声音。

(北京，2月8日，我们的记者金振亚和诸樊)

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