药物改造也有“蝴蝶效应”

最近，中国农业科学院生物技术研究所的徐玉泉研究团队和美国亚利桑那大学的伊斯特万·莫尔纳尔教授团队在真菌氧甲基转移酶的合理设计和结构修饰方面取得了突破，成功开发出一种能够定向修饰氧甲基化生物催化元件的技术，在药物研发和活性提高领域具有广阔的应用前景，有助于实现药物的工程生物合成和定向质量提高和效率提高。相关研究结果发表在美国化学学会杂志在线版上。

药品、杀虫剂、食品添加剂等。是日常生活和生产中常见的药物分子。药物分子的结构决定了它们的理化性质和药理活性。研究发现，小分子药物结构中的一组变化，如不同位点的甲基化，就像一只蝴蝶扇动翅膀，引起药物活性的巨大变化。与化学合成方法相比，酶基生物催化技术具有简单、高效、节能、环保、选择性和特异性等优点。因此，分析药物结构变化的“蝴蝶效应”机理，掌握这一修饰技术，对于药物发现和药物分子的靶向修饰具有重要的应用前景。

本研究以两种真菌氧甲基转移酶LtOMT和HsOMT为研究对象，利用蛋白质同源性建模等技术分析了它们在催化位点差异的分子机制。随后，通过多肽片段交换和氨基酸位点特异性突变的手段，对LtOMT的结构进行了合理的设计和修饰，并对其催化位点进行了改造，从而成功开发了一种定向修饰氧甲基化生物催化元件的技术。修饰后的LtOMT已应用于多种多酚类药物的先导化合物，改变了氧甲基化的修饰方法，改善了这些小分子的理化性质。

许玉泉表示，基于多群体科学和大数据资源，可以挖掘出大量的生物催化元素，利用合成生物技术对这些元素进行合理设计，是实现药物先导化合物结构优化的新技术路线。这已成为新药的发展方向之一。(陈丽蔡晶晶、王晨)

相关文件信息:DOI:10.1021/jacs.8b12967

《中国科学日报》(2019-04-15，第5版，医疗卫生)