中国科学家首次提出铁蛋白药物载体

被称为“生物导弹”的靶向肿瘤治疗，旨在准确地切除癌细胞，同时避免对正常细胞造成损害。

能够向癌细胞精确输送药物的载体就像“导弹”的制导系统和动力装置。人类对容量更大、效率更高、更安全、对生物更友好的靶向药物载体有着无尽的追求。

最近，中科院生物物理研究所严课题组在总结十年工作的基础上，首次提出了铁蛋白药物载体的概念。相关论文发表在《控制释放杂志》上。

了解肿瘤的天然蛋白质

近几十年来，人类已经开发了多种药物递送载体，其中常见的类型包括纳米载体和抗体药物缀合物(ADC)。然而，传统的纳米载体往往与生物相容性差、传递效率低、毒性强，而ADC在载药量和稳定性方面存在一定的缺点。

科学家希望发现更多的是这样一种药物载体:

它来源于生物体中天然存在的蛋白质，无毒，易降解，不易引起排斥反应。它不像ADC那样将药物“悬挂”在表面上，而是含有药物，因此具有更大的载药量，并且更稳定和安全。它可以自动识别癌细胞，无需额外的“定位系统”，从而大大降低了生产的难度和成本。

铁蛋白，一种生物学上常见的蛋白质，令人惊讶地同时具有上述特征。

顾名思义，铁蛋白是一种能够储存铁的蛋白质，在人体的铁平衡和细胞抗氧化能力中起着关键作用该论文的交流作者之一、生物物理研究所的研究员范克龙告诉《中国科学》，铁蛋白颗粒是中空的球体，外径为12纳米，内径为8纳米。外表面可以被基因和化学物质修饰以增强其功能，而中空的内腔可以用来封装药物。

铁蛋白药物载体可以识别并结合细胞表面一种被称为转铁蛋白受体(TfR1)的膜蛋白，通过TfR1介导进入肿瘤细胞，富集到溶酶体，并释放自身携带的化疗药物。

由于肿瘤细胞的过度生长和增殖，对铁离子的需求远远大于正常细胞。因此，肿瘤细胞表面TfR1的表达通常比正常细胞高得多。只有当TfR1的表达水平高于阈值时，铁蛋白才能进入细胞。因此，铁蛋白可以选择性地富集到肿瘤细胞中，并在肿瘤细胞特有的酸性微环境下释放负载药物。

这些优良的特性使铁蛋白具有显著的肿瘤靶向性。

惊喜礼物的宝藏粒子

早在2012年，严的研究小组就在《自然纳米技术》上发表了研究成果，并宣布了一种新型铁蛋白纳米粒子的仿生合成。

"修饰后的铁蛋白纳米颗粒与天然蛋白质相似，但不像上帝."中国科学院院士、生物物理研究所研究员严告诉《中国科学》，天然铁蛋白的外壳是轻链和重链的混合物，其中只有重链才能识别肿瘤。因此，研究人员创造了更有效的纯重链铁蛋白纳米颗粒。

此后，在2014年和2016年，研究小组用化疗药物阿霉素和磁铁矿取代了铁蛋白的内核。前者可以准确地将药物输送到肿瘤部位以达到治疗目的。后者可以通过磁共振成像对肿瘤细胞进行可视化，达到体内肿瘤诊断的效果。这两篇论文分别发表在美国国家科学院(PNAS)和ACS nano上。

动物实验表明，服用铁蛋白能有效抑制结肠癌、乳腺癌和黑色素瘤的生长，还能有效降低阿霉素引起的心脏毒性等副作用。

在2018年发表在《美国化学学会纳米》上的一项研究中，研究人员首次发现，铁蛋白也能穿越著名的“血脑屏障”。

血脑屏障是维持中枢神经系统稳定和保护脑组织的天然屏障。然而，在保护神经系统的同时，血脑屏障也保护大多数药物。这使得中枢神经系统疾病面临难以使用药物的困境。

作为一种跨细胞受体，TfR1的作用是帮助大分子药物通过血脑屏障。然而，它能“运送”的大多数抗体在穿过血脑屏障的过程中被脑内皮细胞的溶酶体降解，最终无法到达病灶。

铁蛋白的美妙之处在于，它可以通过脑内皮细胞的胞转而穿过血脑屏障，而不会被溶酶体阻断。在患有恶性脑肿瘤的小鼠中，铁蛋白不能顺利穿过血脑屏障，但也能在肿瘤区域特异性积累，通过释放药物抑制恶性脑肿瘤的生长，而正常脑组织不受损伤。

“这些现象表明，铁蛋白有望为多种中枢神经系统疾病提供一个潜在的纳米药物载体平台。”范克龙说道。

经过十年的努力，未来将会到来。

在过去的十年里，研究小组对这种纳米尺度的“球”进行了持续而深入的研究。一方面，它不断发现铁蛋白隐藏的神奇特性，另一方面，它也不断改造铁蛋白，使其更能满足人类的需求。

"最早的铁蛋白颗粒只能包含35个药物分子，现在可以包含400个."范克龙说:“这非常重要，因为它的体积直接决定了它能否成为一种实用的药物载体。”

经过几十年的研究，颜笑着说，铁蛋白是一种令人惊讶的“神奇粒子”:“人类研究铁蛋白已经有近一个世纪了。然而，我们只是在过去十年才发现铁蛋白可能是大自然的礼物。铁蛋白作为一种天然存在于人体内的蛋白质，具有多种独特的性质，具有良好的肿瘤靶向性和良好的生物相容性。我们期待将铁蛋白制成一种理想的肿瘤靶向药物载体，并进一步将其推向临床实践，为抗癌斗争带来新的希望。”

没有参与这项研究的美国首席医疗官、诺华、先灵葆雅和墨卡托的前临床研发副总裁詹姆斯·麦克劳德(James McLeod)向《中国科学报》表达了他对铁蛋白的期望:“抗肿瘤药物往往是毒性最大的药物。铁蛋白为这些有害药物的输送提供了一种更具选择性的方法，这使得治疗具有更强的疗效和更少的副作用

他进一步指出:“尽管我们对铁蛋白在临床应用中的潜力了解有限，但其对肿瘤特征的自动搜索不仅有望提高某些传统化疗药物的疗效，更重要的是，一些以前无法以有效剂量安全到达肿瘤的药物也有望通过铁蛋白的递送成为值得开发的新药。”

目前，铁蛋白药物载体即将进入成果转化阶段。接下来，将进行中试放大生产和GMP生产工艺。

相关论文的链接:

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.09.002

doi: 10.1073/pnas.1407808111

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.7b06969

doi:10.7150/thno.30867