青蒿素

青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示青蒿素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青蒿素酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。以青蒿素类药物为主的联合疗法已经成为世界卫生组织推荐的抗疟疾标准疗法。世卫组织认为，青蒿素联合疗法是目前治疗疟疾最有效的手段，也是抵抗疟疾耐药性效果最好的药物，中国作为抗疟药物青蒿素的发现方及最大生产方，在全球抗击疟疾进程中发挥了重要作用。尤其在疟疾重灾区非洲，青蒿素已经拯救了上百万生命。根据世卫组织的统计数据，自2000年起，撒哈拉以南非洲地区约2．4亿人口受益于青蒿素联合疗法，约150万人因该疗法避免了疟疾导致的死亡。

药品名称：青蒿素

别名：黄花蒿素、黄花素、黄蒿素

外文名称：Artemisinin,Artemisinine,Qinghaosu

是否处方药：处方药

主要适用症：疟疾、红斑狼疮

不良反应：可能会有轻度恶心、呕吐、腹泻，孕妇慎用，运动员慎用

分子式：C15H22O5

分子量：282.33218

性状：无色针状晶体，味苦

发明人：屠呦呦

熔点：156-157℃（水煎后分解）

MDL：号：MFCD00081057

1、基本信息

药动学

青蒿素口服后由肠道迅速吸收，0.5～1小时后血药浓度达高峰，4小时后下降一半，72小时血中仅含微量。它在红细胞内的浓度低于血浆中的浓度。吸收后分布于组织内，以肠、肝、肾的含量较多。该品为脂溶性物质，故可透过血脑屏障进入脑组织。在体内代谢很快，代谢物的结构和性质还不清楚。主要从肾及肠道排出，24小时可排出84%，72小时仅少量残留。由于代谢与排泄均快，有效血药浓度维持时间短，不利于彻底杀灭疟原虫，故复发率较高。青蒿素衍生物青蒿酯，T1/2为0.5小时，故应反复给药。

适应症

主要用于间日疟、恶性疟的症状控制，以及耐氯喹虫株的治疗，也可用以治疗凶险型恶性疟，如脑型、黄疸型等。亦可用以治疗系统性红斑狼疮与盘状红斑狼疮。

化学结构

青蒿素分子式为C15H22O5，分子量282.33，组分含量：C63.81%，H7.85%，O28.33%。

青蒿素

理化性质

无色针状晶体，味苦。在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶。熔点：156-157℃

2、作用机制

青蒿素抗疟疾的机制主要有三条：

*基的抗疟作用。

青蒿素及其衍生物化学结构中的过氧桥这一基团是抗疟作用中最重要的结构。改变过氧基团，青蒿素的抗疟作用消失。青蒿素在体内活化后产生*基，继而氧化性*基与疟原虫蛋白络合形成共价键，使蛋白失去功能导致疟原虫死亡。另一种观点认为青蒿素转化为碳*基发挥烷化作用是疟原虫的蛋白烷基化。目前这一观点被广泛认可。

对红内期疟原虫的直接杀灭作用。

青蒿素选择性杀灭红内期疟原虫是通过影响表膜-线粒体的功能，阻断宿主红细胞为其提供营养，从而达到抗疟的目的。同时青蒿素对疟原虫配子体具有杀灭作用。

抑制PfATP6酶的抗疟作用。

有研究推测青蒿素及其衍生物对PfATP6（PlasmodiumfalciparumcalciumATPase6）具有强大而特异的抑制效果。PfATP6是恶性疟原虫基因组中唯一一类肌浆网/内质网钙ATP酶（sarco/endoplasmicreticulumcalciumATPase，SERCA）。青蒿素抑制PfATP6，使疟原虫胞浆内钙离子浓度升高，引起细胞凋亡，从而发挥抗疟作用。

3、研究历史

中国抗疟新药的研究源于1967年成立的五二三项目，其全称为中国疟疾研究协作项目，成立于1967年的5月23日,因绝密军事项目,遂设代号523。在极为艰苦的科研条件下，屠呦呦团队与中国其他机构合作，经过艰苦卓绝的努力并从《肘后备急方》等中医药古典文献中获取灵感，先驱性地发现了青蒿素，开创了疟疾治疗新方法，全球数亿人因这种“中国神药”而受益。历经380多次鼠疟筛选，1971年10月取得中药青蒿素筛选的成功。1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%。

1973年经临床研究取得与实验室一致的结果、抗疟新药青蒿素由此诞生。1973年9月，青蒿素首次用于临床。由于涉密，1979年关于青蒿素的研究成果才陆续发表。

1981年10月在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上，中国《青蒿素的化学研究》的发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。

屠呦呦

1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。

2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药——青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖风向标的拉斯克奖。

2015年10月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素的贡献，与另外两位科学家共享2015年度诺贝尔生理学或医学奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级*大奖。

4、耐药性

早在2003年和2004年就有报到指出，在泰国柬埔寨边界出现首例以青蒿素为基础的综合疗法的耐药性案例。2005年以来，治疗疟疾最有效的药物青蒿素已在柬埔寨、缅甸、越南、老挝以及泰国边境地区的越来越多患者中失效。

5、提取工艺

从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础，主要有乙醚浸提法和溶剂汽油浸提法。挥发油主要采用水蒸汽蒸馏提取，减压蒸馏分离，其工艺为：投料—加水—蒸馏—冷却—油水分离—精油；非挥发性成分主要采用有机溶剂提取，柱层析及重结晶分离，基本工艺为：干燥—破碎—浸泡、萃取（反复进行）—浓缩提取液—粗品—精制。

6、化学合成

半合成路线：从青蒿酸为原料出发，经过五步反应得到青蒿素，总得率约为35～50%。

第一步：青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下与甲醇反应，再在氯化镍存在的条件下，被硼氢化钠选择性还原得到二氢青蒿酸甲酯；

第二步：二氢青蒿酸甲酯在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇；

第三步：青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到过氧化物，抽干后再在二甲苯中用对甲苯磺酸处理得到环状烯醚；

第四步：环状烯醚溶解于溶剂中，在光敏剂玫瑰红/亚甲基蓝/竹红菌素等存在下进行光氧化合生成二氧四环中间体，再用酸处理得到脱羧青蒿素；

第五步：脱羧青蒿素在四氧化钌氧化体系或铬酸类氧化剂的作用下氧化得到青蒿素。

全合成路线：可由多种路线对青蒿素进行全合成。如Schmil等1983年报道了一条应用关键化合物烯醇醚在低温下的光氧化反应引进过氧基的全合成路线，反应以（-)-2-异薄荷醇为原料，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。许杏祥等于1986年报道了青蒿素的化学合成途径，其合成以R-(+)-2香草醛为原料，经十四步合成青蒿素。

7、生物合成

青蒿素等倍半萜类的生物合成在细胞质中进行，途径属于植物类异戊二烯代谢途径，可分为三大步：由乙酸形成FPP，合成倍半萜，再内酯化形成青蒿素。：FPP→4,11-二烯倍半萜→青蒿酸→二氢青蒿酸→二氧青蒿酸过氧化物→青蒿素。在青蒿芽、青蒿毛状根和青蒿发根农杆菌等培养体系中进行的青蒿素合成技术极有可能被应用于工业生产。

8、用法用量

疾病治疗用量

①控制疟疾症状（包括间日疟与耐氯喹恶性疟），青蒿素片剂首次1.0g，6～8h后0.5g，第2、3日各0.5g。栓剂首次600mg，4h后600mg，第2、3日各400mg。

②恶性脑型疟，青蒿素水混悬剂，首剂600mg，肌注，第2、3日各肌注150mg。

③系统性红斑狼疮或盘状红斑狼疮，第1个月每次口服0.1g，1日2次，第2个月每次0.1g，每日3次，第3个月每次0.1g，每日4次。

直肠给药

1次0.4—0.6g，1日0.8—1.2g。

深部肌注

第1次200mg，6—8小时后再给100mg，第2，3日各肌注100mg，总剂量500mg(别重症第4天再给100mg)。连用3日，每日肌注300mg，总量900mg。小儿15mg/kg，按上述方法3日内注完。

口服

先服1g，6，～8小时再服0.5g，第2，3日各服0.5g，疗程3日，总量为2.5g。小儿15mg/kg，按上述方法3日内服完。

9、给药说明

口服青蒿素的抗疟活性不及注射。栓剂亦优于口服，但采用栓剂时，如肛塞后2h内排便，应补给1次。

青蒿素治疗系统性红斑狼疮及盘状红斑狼疮均可获不同程度的缓解。治疗初期病情可能有所加重，全身出现蚁走感，半个月后逐渐减轻，月余后一般情况改善。

青蒿素毒性低，使用安全，一般无明显不良反应。少数病例出现食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，但不严重。水混悬剂对注射部位有轻度刺激。个别人一过性转氨酶升高，轻度皮疹.少数人有恶心，呕吐，腹泻等，可自行恢复。

10、相互作用

1．该品必须与伯氨喹合用根治间日疟。

2．与甲氧苄胺嘧啶合用有增效作用，并可减少复燃或复发。

11、作用与用途

该品为一高效、速效抗疟药。作用于疟原虫红细胞内期，适用于间日疟及恶性疟，特别是抢救脑型疟均有良效。其退热时间及疟原虫转阴时间都较氯喹短。对氯喹有抗药性的疟原虫，使用该品亦有效。

12、剂量与用法

口服，首次服1g，间隔6～8小时后再服0.5g，第二、三日各服0.5g。3日为1疗程。深部肌注，首次200mg，间隔6～8小时后再肌注100mg，第二、三日各肌注100mg，总量500mg；肌注300mg/日，连用3日，总量900mg。小儿15mg/kg，按上述方法3日内注完。

13、副作用

1有轻度恶心、呕吐及腹泻等，不加治疗能很快恢复正常。

2注射部位浅时，易引起局部疼痛和硬块。

3个别病人，可出现一过性转氨酶升高及轻度皮疹。

4妊娠早期妇女慎用。

14、建议

世界卫生组织在对全世界抗疟工作进行总结和分析后，认为使用单方青蒿素易使疟原虫产生耐药性，提出了停止使用单方青蒿素，改用复方青蒿素的建议。

注：中国科学家早在1981年世卫组织在北京召开的青蒿素及其衍生物学术讨论会上就提出了研发复方青蒿素以防止和延缓抗药性出现的设想，但并未受到重视，中国遂开始自行研发复方药物，成功开发出复方蒿甲醚等系列复方药。2005年，著名医学杂志《柳叶刀》发表文章，指出研究发现使用单方青蒿素的地区疟原虫对青蒿素敏感度下降，这意味着疟原虫有开始出现抗药性的可能，世卫组织才对中国的建议加以重视，开始全面禁止使用单方青蒿素。在此我们不得不佩服中国科学家的远见卓识。

15、辨别

饶毅称：“青蒿不仅记载于古代中药书中，而且在1950年代和1960年代，中国民间也有使用的记录。”

有资料显示，江苏高邮市一直有使用青蒿治疟疾的做法。双氢青蒿素发明人李英回忆称，1958年高邮就有用青蒿氽汤治疗疟疾的记录，在1969年，当地农村医生和群众还利用当地青蒿开展疟疾的群防群治，取得了“良好的效果”

——70年代的某些实验显示，某些提取工艺不存在提取温度超过60ºC，有效成分就会被破坏的现象，该地区青蒿的疗效或许与此有关。

而关于青蒿和黄花蒿“张冠李戴”的问题，据2009年出版的屠呦呦著《青蒿及青蒿素类药物》称，这是当初日本植物学家在编订草本植物的英文名称时，误将青蒿系到Artemisiaapiaceahance下，而黄花蒿则被定名为ArtemisiaannuaLinn。

实际上，根据李时珍描述的植物性状，日本学者定名有误，青蒿其实就是ArtemisiaannuaLinn，即含有青蒿素成分的那种有效药物。而Artemisiaapiaceahance则是另一种不相干的植物邪蒿。

至于“黄花蒿”，屠呦呦认为另有其物，而据有的学者研究，黄花蒿可能是青蒿的晚出异名，《本草纲目》对两者的记载都是“味苦”，两者实际为一回事。

因此，屠呦呦认为李时珍《本草纲目》中并未弄错，所载“青蒿”即含有青蒿素的正品。屠呦呦认为，《肘后备急方》及《本草纲目》对青蒿素的发现是起到很大作用的。

青蒿：为菊科植物黄花蒿（ArtemisiaannuaL.）的全草。

主产于安徽、河南、江苏、河北、陕西、山西等地。

商品均以色青绿、干燥、质嫩、未开花、气味浓郁者为佳。含青蒿素。

牡蒿：为菊科植物牡蒿（ArtemisiajaponicaThunb.）的全草。在江苏、上海、四川等地药材市场上作“青蒿”使用。

茵陈蒿：为菊科植物茵陈蒿（ArtemisiacapillarisThunb.)的全草。东北地区常作“青蒿”入药。不含青蒿素。

小花蒿：菊科植物小花蒿（ArtemisiaparvifloraR.)的全草。以青蒿收载入《滇南本草》，云南昆明亦称此为青蒿。