人体最大蛋白质家族研究获进展

(记者黄鑫、见习记者朱泰来)5月18日凌晨，《自然》杂志在网上同步发布了由中国科学院上海医学研究所、上海科技大学牵头、复旦大学医学院联合完成的G蛋白偶联受体(GPCR)两项重大研究成果。

中国科学院上海医学研究所领导的研究团队成功分析了人胰高血糖素受体(GCGR)全长蛋白的三维结构，揭示了受体蛋白不同结构域对其激活的调控机制。上海科技大学领导的研究小组成功地分析了人胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)7个跨膜域的晶体结构，揭示了其变构调节机制。

GPCR是人体内最大的蛋白质家族，也是最大的药物靶标蛋白质家族。目前，超过40%的上市药物以GPCR为目标。GPCR可分为4种类型:a型、b型、c型和f型。b型GPCR有15个成员受体。其中，GCGR和GLP-1R是这一次取得重大突破的两个受体。它们在调节人体血糖水平方面起着重要作用。

GCGR参与调节血糖稳态，是治疗2型糖尿病的重要目标。中国科学院上海医学研究所的吴蓓莉、王明伟和姜华良领导的三个研究小组分别成功地分析了全长GCGR蛋白与小分子变构调节剂的抗原片段和拮抗抗体的复合物的晶体结构。研究发现，连接细胞外和跨膜域的GCGR肽通过其构象变化在受体活化调节中发挥关键作用。

研究人员突破了GLP-1R在自然状态下异常不稳定和重组表达量低的瓶颈，用小分子拮抗剂进一步稳定了受体蛋白，首次获得了分辨率为2.7埃的受体跨膜区(非活性状态)的晶体结构。与此同时，科学家们推测了GLP-1R所属的B型G蛋白偶联受体家族的可能激活模式。这些发现为开发靶向GLP-1R的小分子口服药物提供了重要线索。

《中国科学新闻》(第一版集锦，2017年5月18日)