抑制药物耐药性？科学家发现新机理

到目前为止，我国每年新增癌症患者约300万，死亡人数也达到270多万。目前，化疗是癌症治疗中最常用的方法，广泛用于手术前、手术中和手术后。

然而，对于这些肿瘤患者，他们对某些药物的耐药性实际上是非常令人不安的，这意味着需要增加剂量或改变治疗计划。特别是对一些癌症患者来说，目前治疗药物并不多。更严重的是，耐药性的出现不仅导致了现有药物的失效，而且一系列相关药物也无法发挥作用。据统计，超过90%的化疗患者死于耐药性。因此，研究和抑制耐药机制是癌症治疗研究的重要内容。

耐药性是人体对药物的适应

当生物遇到药物或化学污染物的入侵时，它会刺激地提高自身的转化和排出能力，从而尽快将外源物质降解或排出体外，从而实现自我保护。这种效应也被称为“有机体的外源性物质抗性”。

外源物质是指人体内不产生的化学物质。常见物质包括食品添加剂、药物及其辅料、环境污染物、日用品添加剂等。当人们通过口服、呼吸道、静脉注射或皮肤接触吸入药物或环境污染物时，我们的身体会将它们视为外来入侵。

因此，氧化还原酶、结合水解酶和转运蛋白(也称为一期、二期和三期代谢酶)的表达应刺激性增加，外源物质应通过氧化还原、亲水性结合分解和主动泵送尽快降解并排出体外，以减少在体内的停留时间，从而达到自我保护的效果。

由于这种作用决定了药物或污染物在体内的停留时间，从而影响药物疗效或化学污染物毒性的发生，因此在药理学和环境毒理学研究中引起了广泛关注。

这些图片来自互联网。

ABC转运蛋白:耐药蛋白之星

一般来说，生物体的外源防御是由多个蛋白质系统共同完成的。其中，作业成本法运输者的作用越来越受到重视。该蛋白是一个包含200多种蛋白质的超家族，在一系列真核生物和原核生物中表达，广泛分布于肿瘤、肝脏、肾脏、血脑屏障等器官和组织中。它是肿瘤细胞多药耐药性、细菌耐药性、血脑屏障、胎盘屏障耐药性和水生动物耐污染毒性的主要原因。

值得注意的是，癌症患者化疗治疗的失败主要是由于ABCBs的高表达(包括Pgp和Bsep等)。)、ABCCs(如Mrps)和ABCGs(如Bcrp)以及ABC转运蛋白家族中的其他蛋白质，这使得肿瘤细胞具有更高的药物耐受性。因此，这些蛋白也被称为“多药耐药蛋白”。

经过长期的研究，科学家们已经系统地了解了ABC转运蛋白的底物识别特性，但仍不清楚机体如何在药物或环境污染物的入侵下，通过应激来提高转运蛋白的表达水平，从而达到自我保护的效果。

ABC转运蛋白的作用方式:通过结合三磷酸腺苷将底物泵出以提供能量(摘自殷杰、邓喜德、张杰和林杰发表的文章，目前对癌细胞中纳米粒子和ABC转运蛋白之间相互作用的理解)

一些量子点可以用作ABC转运蛋白的底物

量子点(QD)是一种半导体纳米材料，最早出现于20世纪90年代。量子点通常由半导体材料组成，如第二至第六族元素(如镉、CdSe、碲镉汞、硒化锌、硫化锌等)。)或第三-五族元素(无镉量子点，如铟磷、铟砷等。)，或核/壳结构(如普通的CdSe/硫化锌核/壳结构量子点等。)可以由两种或多种半导体材料组成，具有大约10纳米的球形和直径。

量子点因其荧光强度高、斯托克斯位移大、生物相容性好、荧光量子产率高和荧光寿命长等优点，被开发为新一代荧光标记探针。此外，量子点的大比表面积使其表面容易被特定基团修饰，从而靶向特定的活性位点，适用于肿瘤靶向药物输送或成像。

有趣的是，量子点还被发现抑制ABC转运蛋白，主要是因为一些量子点可以用作ABC转运蛋白的底物。例如，加拿大科学家哈吉等人发现，P糖蛋白(Pgp)对人类胚胎肾细胞和人类肝癌细胞的量子点流出有重要贡献。先前的实验室研究表明，在肝和肾细胞中，ABC转运蛋白Mrp1、Mrp2和Pgp参与了CdTe量子点的细胞外排泄和毒性。这些结果需要进一步研究，但可以作为纳米药物治疗多药耐药肿瘤的可能机制之一。

不同荧光发射波长的量子点(网络图片)

量子点在耐药性研究中的新成果

最近，中科院苏州医学院蛋白质组学中心的尹健博士等人以斑马鱼胚胎为模型，以不同修饰环境中的碲化镉量子点为可能的环境毒素，研究胚胎早期发育的自我保护机制。

结果表明，斑马鱼胚胎中的ABC转运蛋白介导了量子点的流出和解毒。同时，研究人员发现核受体如孕烷X受体(PXR)和核因子NF-E2相关因子2(NF-E2相关因子2，Nrf2)在胚胎受损时可以上调应激下的转运蛋白，外源性毒性物质可以实现胚胎自我保护。更重要的是，上述转录因子先于转运蛋白发生变化，其变化幅度是转运蛋白的10倍以上。

量子点诱导斑马鱼胚胎ABC转运蛋白的机制。其中，两个量子点一方面通过诱导PXR等核受体的表达，另一方面在穿透胚胎保护膜后通过诱导氧化应激应激损伤，从而刺激Nrf2因子的表达。这两条途径构成了机体自我保护的内在机制，并通过上调ABC转运蛋白的功能来实现对外源物质的防御。

根据研究小组以前的结果和文献报道，研究发现转运蛋白的底物广泛，它可以对一系列污染物进行应激反应，包括重金属对多环芳烃和化疗药物如紫杉醇和阿霉素。转录因子作为其内部调节因子，具有早期变化和较高敏感性的特点，因此可开发用于多药耐药肿瘤的环境毒性防治。

首先，我们可以通过水生动物转录因子的敏感变化来判断环境污染的发生。复旦大学宋厚彦和钟涛领导的研究小组筛选出对雌激素物质敏感的斑马鱼vtg基因启动子。在此基础上，构建了表达绿色荧光蛋白的转基因斑马鱼，该转基因斑马鱼可直接监测环境中的雌激素含量，反应浓度为0.1 ng/L。

其次，由于转录因子介导的多药耐药蛋白的高表达是肿瘤耐药的重要来源，我们可以通过靶向转录因子抑制多药耐药的发生，实现对多药耐药肿瘤的治疗。具体而言，通过使用特异性拮抗剂ET-743或干扰转录因子的核糖核酸，可以预期降低肿瘤细胞对药物的抗性，从而增强药物的治疗效果。

在环境中用雌激素表达绿色荧光蛋白的斑马鱼(来自文献陈红，胡军，杨军，王艳，徐红，姜青，龚艳，顾艳，宋红的图片，用于检测环境雌激素的荧光转基因斑马鱼的产生。Aquat Toxicol，2010 .96(1): p .561 .)