发现有效靶标！精神分裂症精准诊疗有了新工具

幻觉，精神分裂，冷漠...精神分裂症给病人和他们的家庭带来严重的伤害，在严重的情况下，它也给社会带来负担和伤害。

然而，精神分裂症的生物学原因是什么以及患者的神经系统发生了什么变化仍然未知，这使得临床治疗难以“对症下药”。

最近，由中科院自动化研究所脑网络研究中心的刘兵研究员和蒋研究员牵头，经过十几年的潜心研究，国内外多个单位的研究团队共同建立了基于多层次、多群体研究的精神疾病研究框架。首次发现纹状体环路功能障碍是精神分裂症准确诊断和治疗的有效生物标志物。这一发现将促进神经影像成为未来精神病学领域的有效临床工具。相关的研究结果发表在《自然医学》杂志上。

寻找准确诊断和治疗的“目标”

在电影《你好！在《树先生》中，王扮演的“树哥”在结婚前夕完全爆发，出现了精神分裂症症状、丰富的幻觉和妄想。他完全沉浸在自己的世界里。然后他渐渐分不清真假，一步一步走向“树先生”。许多细节令人印象深刻。事实上，他从“树”到“树先生”的过程就是精神分裂症的进化。

电影和电视剧中对精神分裂症患者的描述往往充满悲剧色彩，但现实往往比这更糟糕。作为一种严重的慢性和高度致残性精神障碍，精神分裂症的全球终生患病率约为1%。

"然而，在过去的几十年里，精神分裂症的临床诊断并没有实质性的改变."该论文的交流作者之一刘兵告诉《中国科学》，原因之一可能是现有的症状定义过于宽泛，无法提供生物学上已知的治疗目标。“过去，诊断主要基于临床医生的直接经验，缺乏有效、可靠和有指导意义的生物标志物来辅助诊断和个体化治疗。”

因此，建立基于生物标志物的新的临床和研究框架被认为是21世纪精神疾病领域最关键的问题之一。这将有助于改善预后，促进对经典诊断类别病理生理学的深入理解。

刘兵表示，现有的精神疾病生物标志物往往基于单一中心、群体分析和单一水平，面临无法独立验证、不能作为个体化指标、没有生物学意义等困难。到目前为止，还没有一种生物标记物可以应用于精神疾病的临床精确诊断和治疗。

事实上，就精神分裂症而言，“对症治疗”至关重要。精神分裂症的治疗主要基于抗精神病药物，并且患者对它的反应具有很大的异质性。大约三分之一的患者是临床难治性精神分裂症。由于缺乏早期疗效鉴别和有针对性的治疗方案，极大地影响了疾病的预后，增加了巨大的医疗负担。

此外，脑成像技术使人类能够定量测量大脑结构和功能活动。该论文的交流作者之一江告诉《中国科学报》说，这项技术已经在各级医院得到了广泛应用，但缺乏用于精神分裂症等所有精神疾病的诊断和疗效评估的脑部成像指标。“我们正努力寻找基于神经影像的客观、定量的生物学指标，以突破精神分裂症早期诊断和疗效评估面临的巨大瓶颈。”

十年“寻标”的归宿

10年前，刘兵和江队开始了“寻标之路”。在国家“973计划”、中国科学院试点项目、国家重点研发计划精密医学项目和国家自然科学基金的支持下，研究人员建立了统一标准的高质量多中心精神分裂症影像数据库，其中包括1000多名精神分裂症患者和正常对照的多模态影像数据、临床评价、遗传信息、随访评价等数据，以及该方向的其他相关研究。

本研究基于上述大样本数据库。

目前的假说认为纹状体在精神分裂症的病理过程中起着关键作用。大多数精神分裂症患者使用的抗精神病药物主要依赖于纹状体多巴胺D2受体的阻断。

基于这一假设，研究者创造性地提出了纹状体功能障碍的概念，并认为纹状体功能障碍可以作为精神分裂症诊断和疗效评价的重要指标。

利用功能磁共振技术和机器学习方法，开发了纹状体功能障碍的定量评价指标，可作为精神分裂症准确诊断和治疗的影像学学生标志物，也可用于精神分裂症患者纹状体病理性性功能障碍的个体化定量评价和机制分析。

为了验证这一指标和研究假设，研究者通过基于图像提取纹状体功能特征、评价纹状体功能异常稳定性、构建诊断模型、预测个体化疗效预测、结合多组织学分析生物学机制，最终揭示了这一新的神经影像标记在个体化精确诊断和疗效预测中的潜在临床转化价值。

刘兵承认道路并不平坦。在数据收集后的五年里，他们没有找到合适的指标。例如，生物标志物的稳定性和可重复性是他们的主要目标。然而，在数据分析的早期阶段，研究者多次发现新的指标具有较高的期望值，但发现不同医院和不同模型的重复性结果并不令人满意，不符合未来临床应用的需要。

经过一次又一次的探索和尝试，终于有了“忠实的妻子”。

“我们首次发现纹状体环路功能障碍是精神分裂症准确诊断和治疗的有效生物标志物。”刘兵说，生物指标可以准确地从健康人群中筛选精神分裂症患者，并预测抗精神病药物的未来疗效。

此外，研究人员还发现，该指数可能有助于医生在选择具有不同机制的抗精神病药物时提供重要的生物学依据。

评论家评论道:“这项研究对这一领域做出了独特的贡献”。

加速团队运作的应用

这是一项交叉合作研究，紧密结合基础研究和医学临床，涉及20多个研究机构和医院。它涉及脑科学、医学成像、精神病学、人工智能和其他学科。

“特别是在临床数据的收集方面，自动化研究所的团队设计了统一的收集标准和质量控制流程。各临床协作单位及时收集临床数据和疾病数据，并进入统一数据库。这种合作模式保证了收集的临床数据的质量和标准，对后续的分析和研究非常重要。”姜对说道。

基于纹状体环功能障碍的生物标志物在精神分裂症的辅助诊断和个体化疗效评价中显示出潜在的临床应用价值。基于此，研究人员开发了离线和在线评估工具，用于精神分裂症纹状体功能障碍的临床试验。

令研究团队欣慰的是，来自中国许多临床医院的专家与他们进行了讨论，并设计了详细的多中心临床试验，以加快这一新发现的生物标志物的临床转化过程。

然而，在刘兵看来，研究工作尚未完成。“目前的发现只是成像水平的指标之一。结合其他级别的评估，有可能对疾病有更深入、更准确的了解。”

下一步，他们将结合遗传学和分子水平，试图建立更系统的生物学指标，并对动物模型进行更深入的机制分析。