复旦大学等发现基因活性调控新机制

本报上海4月7日电(记者黄鑫、通讯员方)由蓝飞教授所在的生物医学研究所实验室和杨士强教授所在的实验室合作进行的一项研究发现，在癌细胞中，染色质失控增强子会过度增强附近癌基因的活性，导致细胞异常甚至癌变。该研究还发现，该区域中存在的蛋白RACK7和去甲基化酶KDM5C可以限制这些增强子的活性，将基因表达保持在正常范围内，从而抑制癌变。今天，相关的研究结果发表在《细胞》杂志上。

癌症，一个让公众害怕的话题，已经成为人类生命和健康的最大威胁之一。癌症到底是如何发生的？有很多潜在的原因，除了DNA序列中的碱基突变，还有很多其他因素。

半个多世纪前，科学家发现了作为细胞中主要遗传物质基础的脱氧核糖核酸，开启了分子生物学时代。携带遗传信息的DNA片段通常被称为基因。在漫长的进化过程中，为了适应环境的变化，DNA序列经历了缓慢的变异。长期以来，根据达尔文的理论，学术界认为生物性状的变化是由基因突变和自然选择引起的，这种变化是剧烈的、不可逆转的。

然而，在现实情况中，生物体适应外部环境的速度远远快于基因突变的速度，这表明许多生物现象的变化率远远高于DNA的变化频率，而且仅靠DNA序列无法完全应对外部环境的变化。事实上，染色质上还有另一种物质作为遗传物质的载体——组蛋白。组蛋白包裹在DNA链上，支持和保护DNA。在稳定基因组的同时，它们也调节基因表达:通过改变相关因子的活性来改变DNA信号的释放，控制遗传数据库的输出，然后调节生物体的外部特征。

这是蓝飞教授、杨教授和石玉江教授所在的表观遗传学的基本观点。表观遗传学的发展表明，一些遗传信息可能储存在DNA水平之外，证明了除了DNA之外的其他因素也能调节遗传性状，从而在某些方面超越了达尔文理论的局限性。

蓝飞的研究团队以及杨和石玉江的研究团队的这一创新发现，就像发现了组蛋白基因活性的调节“开关”。

组蛋白甲基化是一种常见的关键修饰形式。它的功能就像“标记”脱氧核糖核酸一样，告诉人们基因组中特定的脱氧核糖核酸序列是如何编码的，以及它起什么作用。组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)的甲基化被用来标记该片段的DNA活性。赖氨酸可以处于各种甲基化状态。通常认为它的高甲基化状态(H3K4me3)出现在基因的初始区域，而它的低甲基化状态(H3K4me1)标志着增强子区域。增强子本身不是基因，但调节附近基因的活性非常重要。增强子失去控制会直接导致附近基因活性失去控制。

复旦大学的研究出人意料地发现，H3K4me3也可以出现在增强子区域，标志着增强子的过度激活状态，并增强附近的癌基因活性和细胞转移能力，这容易引起癌变。研究小组发现了一种叫做RACK7的蛋白质，它能吸引组蛋白去甲基化酶KDM5C，将原来的高甲基化状态转变为低甲基化状态，并使周围基因的表达保持在正常范围内，从而防止细胞癌变。

根据拉姆斯菲尔德的说法，这项研究早在2011年就开始了，一开始并不顺利。“RACK7蛋白似乎隐藏在一条弯曲的路径中。我们知道在它的背后有一个宏伟的奇迹，但我们仍然无法瞥见大门。”直到2014年初，生物医学研究所博士后沈和博士生才出人意料地发现了“增强子过度激活状态”，并证明了其与“感受脉搏”的RACK7的联系，随后的研究也跟进了。

事实上，由于它比基因序列更容易改变增强子活性，因此具有很大的应用前景，近年来已成为表观遗传学领域的研究热点。只是在这一新发现之前，学术界并没有意识到H3K4的甲基化动态变化发生在增强子上，因此也没有发现这种调节的具体机制。

值得一提的是，复旦-哈佛教授杨是组蛋白去甲基化的创始人和先驱之一。早在2004-2007年，他就发现了世界上第一个组蛋白去甲基化酶LSD1和许多其他去甲基化酶，包括参与这项研究的KDM5C，以及当时仍在实验室进行研究的博士后石玉江和蓝飞博士。去甲基化酶的发现不仅证明了组蛋白甲基化是可逆的，而且为甲基化修饰参与基因活性的动态调控奠定了理论基础。

12年后，蓝飞团队、杨团队和施昱江团队的发现进一步推进了这一领域的研究。蓝飞教授笑了，“那时，只有组蛋白甲基化被认为是基因组上的‘标签’。“标签”可以是“粘贴”或“撕掉”，但许多“标签”的具体功能并不清楚。通过这些年的积累，我们已经知道越来越多的“标签”在做什么，以及在什么情况下是什么因素在“粘”和“扯”它们。

从去年夏天提交到今年1月的初步验收，用了不到五个月的时间，这是非常罕见的，足以反映细胞杂志对这项研究的重视。

专家认为，这一重要的研究成果不仅发现了表观遗传修饰自我调节基因组信息的新规律，提出了“增强子过度活跃状态”的理论，而且具有潜在的医学价值:许多癌症病例中存在RACK7和KDM5C突变，这些突变不能限制增强子的活性，使本应具有低活性的基因异常激活。这一机制的揭示，不仅为癌症的发生提供了新的理论解释，也为癌症的个性化治疗提供了新的药物靶点和治疗思路。