电刺激激活免疫系统

SetPoint的植入式电刺激器可以对迷走神经进行电刺激。资料来源:帕特里克·法伦

每天，不管她在做什么，卡特琳都要做6次电刺激。偶尔，她会从口袋里拿出一小块磁铁，放在锁骨的皮肤上。之后，她会被电刺激60秒，她的喉咙会感觉到轻微的振动。如果她此刻说话，她会发出颤音。过一会儿，这种感觉就会消失。

这个小磁铁可以激活植入她体内的一个装置，发出一系列毫安级的电脉冲——与普通助听器中的电流相同。这些脉冲可以刺激她的迷走神经(连接脑干和身体几个主要器官的神经纤维，包括心脏和肠道)。

一场革命

迷走神经刺激自20世纪90年代以来被广泛用于治疗癫痫，自21世纪初以来被用于治疗抑郁症。70岁的卡特琳是荷兰阿姆斯特丹的一名健身教练。她的名字可能会出现在电刺激疗法的历史中。因为卡特琳使用电刺激来控制类风湿性关节炎。五年前，她参加了一项临床试验。这项试验首次探索了电刺激治疗自身免疫性疾病的临床潜力。

凯文·特蕾西是美国纽约范斯坦医学研究所的临床试验负责人和神经外科医生，他认为迷走神经是神经免疫系统连接的主要组成部分。他指出，在红斑狼疮和克罗恩病等自身免疫性疾病中，电刺激可能比药物更有效。

如果特雷西成功了，使用电刺激来调节免疫系统将是免疫学领域的一个重大突破。

俄亥俄州肯特州立大学的神经学家黛安·洛顿说，特蕾西是研究神经和免疫之间联系的先驱。但是她和其他研究人员警告说，神经回路的抗炎机制仍然不清楚。

特雷西同意这一观点，但他仍然认为电刺激有很大的潜力，并指出“在我们的一生中，我们将看到一些仪器取代药物”。特雷西认为，对迷走神经或其他外周神经进行电刺激可以治疗许多疾病，包括糖尿病、高血压和出血。"这开辟了一个新领域。"他说。

电击的价值

特雷西对神经免疫的研究纯属偶然。1998年，他正在研究一种名为CNI-1493的实验药物，这种药物可以通过降低免疫蛋白肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)的水平来抑制动物炎症。

CNI-1493通常用于静脉注射，但有一天特雷西决定将它注射到大鼠的大脑中，观察中风是否会降低肿瘤坏死因子-α的水平。但是接下来发生的事情让他非常吃惊。

将CNI-1493注射入大脑整体上减少了大鼠体内肿瘤坏死因子-α的产生。其他实验也表明，脑注射药物比静脉注射有效得多，前者比后者有效10万倍。特雷西推测CNI-1493可以作用于神经信号。

随后的实验支持了这个想法。在他将CNI-1493注入大脑几分钟后，他观察到大鼠的迷走神经被激活。迷走神经调节一些不自主的功能，包括心率、呼吸和肠道肌肉收缩来推动食物。此外，特雷西认为迷走神经可能控制炎症。切断迷走神经后，CNI-1493消失了。特雷西指出，这一发现意味着迷走神经可以在没有药物的情况下被刺激。

然后，他进行了一项关键实验。他给老鼠注射致命剂量的内毒素。内毒素的作用大致类似于人类的脓毒性休克。特雷西然后用电极刺激动物的迷走神经。结果显示，治疗组血液中肿瘤坏死因子-α含量为对照组的1/4，无休克。

特雷西立即意识到迷走神经刺激可以阻止肿瘤坏死因子-α和其他炎症分子的增殖。然而，为了将这项技术扩展到炎症的治疗，特蕾西需要更清楚地了解电刺激对免疫系统的机制和可能的副作用。

在接下来的15年里，特蕾西的团队进行了一系列动物实验，以确定迷走神经刺激的位置和机制。这些实验似乎表明，当迷走神经受到刺激时，信号将被传递到腹部，然后通过第二根神经进入脾脏。

脾脏作为免疫“停止点”，在那里循环的免疫细胞会停留一段时间，然后回到血液中。特雷西的团队发现，进入脾脏的神经会释放一种叫做去甲肾上腺素的神经递质，作用于脾脏中的T细胞。

特雷西指出，当被激活时，T细胞会释放另一种神经递质乙酰胆碱，然后与脾脏中的巨噬细胞结合。当注射内毒素时，这些免疫细胞通常向血液中释放肿瘤坏死因子-α。然而，在乙酰胆碱的作用下，巨噬细胞可以减少炎性蛋白的产生。

2014年，日本大阪大学的神经免疫学家Akiko Nakai报告说，T细胞的交感神经刺激限制了它们离开淋巴结并进入循环，从而抑制了这些细胞引起的身体其他部位的炎症。然而，在许多自身免疫性疾病中，这种神经信号经常被阻断。

洛顿和他的孪生姐妹丹尼斯·贝林格，一位加利福尼亚洛马·琳达大学的神经科学家，发现在自体免疫疾病的大鼠模型中，交感神经通路发生了突变。人类也是如此。由于交感神经过度释放去甲肾上腺素并因此受损，这些交感神经失去了对炎症的抑制作用。随着疾病的发展，这些神经再次回到免疫系统——但这一次它们不调节T细胞，而是与免疫细胞的其他亚群形成联系。这些重新排列的神经通路实际上促进了炎症。贝林格指出，这种异常的神经回路通常发生在脾脏、淋巴结和关节，并引起疾病。

然而，贝林格、洛顿和其他人对特雷西的发现表示怀疑，即迷走神经刺激可以减轻炎症。澳大利亚墨尔本大学的神经科学家罗宾·麦卡伦也试图找到迷走神经和刺激脾脏T细胞的神经之间的关系，但迄今为止他什么也没找到。

贝林格认为迷走神经通过其他神经“间接”起作用。在电刺激免疫疗法进入临床实践之前，了解特定的电路是非常重要的。她提到，因为“解剖结构在很大程度上决定了副作用的类型和强度”。

但是这些怀疑论者也不得不承认特雷西方法的潜力。特雷西坚信迷走神经电刺激可以进入临床实践，疗效显著。

前面的路很长。

接受迷走神经电刺激后，癫痫患者或抑郁症患者往往会有一些副作用，如喉咙痛和紧张，或声音颤抖。刺激迷走神经也可以降低心率或增加胃酸。

然而，特雷西在这方面非常乐观。人类迷走神经包含大约100，000个单独的神经纤维，其分支可以到达各种器官。然而，激活每一根神经纤维所需的电量是不同的，差异可达50倍。

特雷西的研究生亚科夫·莱文(Yaakov Levine)曾发现，参与减轻炎症的神经纤维的激活阈值相对较低，激活这些纤维只需要2.5亿分之一安培(通常用于抑制癫痫的电流的1/8)。尽管癫痫的治疗需要每天持续几个小时的电刺激，但动物实验表明，一次短暂的电刺激足以长时间控制炎症。莱文指出，在乙酰胆碱的控制下，巨噬细胞在24小时内不能产生肿瘤坏死因子α。

2011年，由于动物研究的巨大成功、电刺激条件的优化以及SetPoint公司的财政支持，Tracey开始进行人体试验。第一次临床试验的指导者是保罗-彼得·塔克，他是阿姆斯特丹大学的风湿病学家。在过去的几年里，包括卡特琳在内的18名类风湿性关节炎患者被植入了电刺激器。

卡特琳和其他11名参与者的症状在6周内有所改善。实验室检查显示，12名患者血液中的炎症分子如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平下降。经过14天的刺激后，疗效消失，再进行一次电刺激后，疗效会再次提高。

从那以后，卡特林继续使用电刺激，但她仍然需要每周注射甲氨蝶呤(一种抗风湿药物)和一种名为双氯芬酸的每日消炎药，但她停止了大剂量的免疫抑制类固醇。卡特琳的关节状况有了很大的改善，最终他得以重返工作岗位。

同样，圣地亚哥加利福尼亚大学的创伤外科医生劳尔·科因布拉正在研究使用电刺激治疗脓毒性休克。但是他的研究也发现了迷走神经刺激疗法必须克服的一个主要挑战:与老鼠不同，有些人可能对这项技术有抵抗力。

人类基因组编码了一种额外的非活性乙酰胆碱受体蛋白，这种蛋白在其他动物中没有发现。如果这种异常受体被大量合成，它将破坏信号通路，使巨噬细胞对乙酰胆碱无反应。这意味着这些巨噬细胞在迷走神经刺激下仍能继续释放肿瘤坏死因子-α。

迄今为止的小型临床试验表明，一些人对迷走神经刺激没有反应。因此，检测患者是否携带该突变有助于判断患者是否应该接受电刺激器植入治疗。(唐毅宸编译)