科学家与儿童癌症作斗争

人们希望巨蟹座探月计划将吸引更多的研究人员和投资。

资料来源:稻谷加工厂

得知儿子马克斯患有癌症后，阿里埃拉·里托冲进医院的病理室，要求亲自查看结果。“我不会去的。我有一个16岁的病人躺在这里。我想证实这一切。”她告诉惊讶的病理学家。

面对显微镜下大量染成蓝色的细胞，阿里亚评估了她和马克斯在未来9年将面临的敌人:一种罕见的儿童癌症，称为尤因肉瘤。这将意味着无数的化疗，但最终癌症仍将夺走他的生命，因为一种混乱的蛋白质。

像大多数尤文氏肉瘤一样，马克斯氏肿瘤细胞也含有两个偶然连接在一起的基因。融合蛋白EWS-弗利1是一种“不计后果”的嵌合体，可以改变成千上万种基因表达。

融合蛋白是儿童癌症如脑癌和白血病的共同主题。这些疾病通常具有很强的侵袭性，强化化疗治疗也会对患者造成很大伤害。此外，儿科癌症研究非常困难，因为这些疾病的罕见发生以及儿童参与实验涉及的伦理问题。

但也许最烦人的是融合蛋白本身是一个“狡猾”的目标。“没有多少癌症会说，‘这是我的致命弱点’。”达蒙·里德是佛罗里达墨菲癌症研究中心的儿科肿瘤学家，他说。

但是科学家仍然有希望。近年来，他们发现一些融合蛋白如EWS-弗利1可以与一些控制基因表达的细胞机器相互作用。这些表观遗传学控制长期以来一直是成人癌症研究领域的热门话题。针对这些目标的靶向治疗也已进入成人临床试验。此外，在各方的支持下，一个旨在资助儿科癌症融合蛋白系统研究的创新项目已经启动。

俄亥俄州国家儿童医院的儿科肿瘤学家斯蒂芬·莱丝尼克说，与很久以前相比，这个领域的前景越来越光明。

绝望和希望

尤文肉瘤患者的最初症状通常不明显。例如，马克斯在2007年经常遭受背痛。作为一名16岁的黑带摔跤运动员，他很难将这些疼痛与普通疼痛区分开来。

当他开始发烧时，他的家人怀疑他患了禽流感。但是当他开始呼吸困难时，阿里亚认为是时候寻求帮助了。医生从马克斯那里取了2升肺液，随后的外科活检给他带来了灾难性的结果。

全世界每年约有1400万人被诊断患有癌症，其中只有30万是19岁以下的儿童或青少年。儿童癌症的罕见性使得*和企业赞助者对它的重视程度相对较低。波士顿达纳法博癌症中心的癌症遗传学家马修·迈耶森提到，结果是相关治疗落后于成人癌症治疗。“情况不应该是这样。”他说。

幸运的是，对于一些儿童癌症患者来说，治愈率相对较高:8/10的患者在诊断后能够存活至少5年。大多数人最终康复了。例如，儿童急性白血病治疗的发展是癌症研究的最大成就之一。

然而，儿科癌症治疗通常是积极的。肿瘤学家通常对年轻患者使用高剂量的有毒药物。这些药物可能会杀死一个成年人，但年轻的身体更有可能从破坏性治疗中恢复。然而，大约3%的癌症儿童死于治疗本身。

然而，马克斯的年龄使他面临更大的风险:年轻人的恢复力开始下降，因此恢复率也开始下降，但他们仍然太年轻，不能参加成人临床试验。

马克斯还在蹒跚学步时，法国巴黎的一个实验室首次对EWS-弗利1号基因进行了测序。一年后，加州大学洛杉矶分校的一个团队发现这可能是癌症的诱因。当莱斯尼克1993年作为博士生进入这个领域时，他的实验室成员情绪高涨。一种疗法似乎就在眼前。此外，由于EWS-弗利1只存在于癌细胞中，针对EWS-FLI的药物可能不如传统化疗药物有毒。

“看来关闭它并不难。但25年后，我们仍在做同样的研究。”莱斯尼克说。

这个领域的科学家不断碰壁。“如果有人告诉我一些受EWS-FLI1影响的下游通道，我会立即关闭它们。我们已经尝试过一百万次了。”

然而，这些令人沮丧的结果也有光明的一面。达纳法博癌症中心的儿科肿瘤学家金伯利·斯蒂格迈尔(Kimberly Stegmaier)表示，儿童的肿瘤基因(如尤因氏肉瘤)相对简单，因此不会有太多的靶点和触发因素，因此不太可能对有效疗法产生耐药性。“这是希望。”

击中要害

但是希望并不等于进步。自1993年以来，尤文肉瘤的治疗进展甚微。通常，相关治疗包括几轮高剂量化疗、手术和放疗。2007年，马克斯接受了3周的化疗:第一周出现呕吐和腹泻，第二周出现严重贫血，第三周恢复，然后又出现新一轮症状。之后，马克斯在等待手术、放疗和更多的药物。

这些麦克斯可以勇敢地面对，除了一种药物:异环磷酰胺。它能让马克斯产生幻觉，却无法表达出来。他只能重复两个词:“我的脑子坏了。”“给我蓝色的药。”蓝色药物是亚甲蓝，可以中和异环磷酰胺。

疗程结束后，马克斯告诉他的母亲，他再也不会使用这种药了。

马克斯的抗癌经历给他留下了深刻的印象。在耶鲁大学的第一年，他认为异环磷酰胺影响了他的记忆。直到大学最后一年，他的情绪才开始稳定下来，但癌症从未离开。2012年，马克斯的肿瘤复发。

斯坦福大学生物化学家西格尔·卡多奇在研究尤因肉瘤时发现了调节基因表达的BAF蛋白复合物和这种癌症的发生之间的联系。她和她的同事随后的研究表明，在至少20名癌症患者中发现了BAF基因的突变。这一发现开启了针对BAF突变位点的靶向药物的研究和开发。

相关研究揭示了融合蛋白与表观遗传的关系。研究人员分析了白血病和尤因肉瘤，发现了相似的联系。作为表观遗传学研究的热点之一，这一联系重新唤起了人们对靶向顽固融合蛋白的希望。

此外，成年癌症患者的基因测序揭示了表观遗传过程在驱动癌症中的重要作用。目前，抑制表观遗传蛋白BRD4的药物正在开发中。该药物旨在治疗一系列融合蛋白驱动的癌症，如横纹肌肉瘤和某些类型的白血病。

马克斯和艾瑞拉开始熟悉这些项目。他们还加入了尤因肉瘤儿童家庭网络。另一方面，马克斯的癌症复发年龄是21岁，所以他可以参加一些临床试验。

2012年，马克斯开始了新一轮化疗:共12个阶段。医生再次推荐异环磷酰胺，但马克斯拒绝了。在接下来的4年里，他参加了许多实验性治疗。艾瑞拉甚至要求食品和药物管理局授权马克斯使用一种未经儿童测试的免疫药物。有些人担心这种药物不能治疗各种癌症，如尤文氏肉瘤，因为突变蛋白被认为能刺激免疫反应。对马克斯来说，这种药物似乎只是加速了癌症的扩散。

尽管如此，马克斯还是获得了硕士学位，结婚了，开始写他的第一本诗集，并不断参加各种药物实验。随着健康状况的恶化，他的体重大大减轻了。截至2016年7月，这位1.8米高的诗人体重不足51公斤。

迟到的希望

小时候，马克斯每周一都爬到妈妈的床上，和她一起看卡通片，所以他给自己的狗取名为“周一”。

2016年8月中旬，艾瑞拉来到马克斯的病床前。她和麦克斯的妻子维多利亚密切注视着麦克斯，并定期拍打他的后背，希望能清洁他的胸部。他沉重的呼吸成了阿里亚的噩梦。她担心马克斯会淹死在充满肺部的液体中。

8月23日，她握着马克斯的手，直到他的呼吸终于停止。

仅仅两周后，美国癌症月球探索项目的顾问提出了一个处理融合蛋白的策略。肿瘤学家希望这将成为人们更多关注癌症儿童的机会。

"我们希望关注一些紧迫的需求."田纳西州圣犹大儿童研究医院院长詹姆斯·唐宁说。他也是上述计划的参与者之一。

2016年1月，白宫启动了癌症月球探索计划，目标是在未来五年内将癌症领域的研究速度提高一倍。该咨询小组呼吁开发新的癌症疗法，包括先进的成像技术和药物输送设备，并指出新的癌症技术还应关注驱动许多儿童癌症的蛋白质，并研究肿瘤如何对癌症疗法产生耐药性。

莱丝尼克刚刚参加了每月一次的电话会议。这些尤文肉瘤研究人员彼此*分享数据，从不考虑竞争。"我们人手太少，但工作太多。"他说。

在对融合蛋白研究了25年后，他仍然非常乐观:他希望月球探测计划能够吸引更多的研究人员和资金进入这一领域。“我们以前没有好的方法来建造这些桥梁。”他说。

在马克斯生命的最后几年，艾瑞拉决定将她的家庭基金投资到一项已经进入后期阶段的研究中:接近临床的疗法，可能会及时挽救她的儿子。现在，她决定重新关注更基础的研究。她提到这个领域更需要这个，“我现在有足够的时间”。

(唐毅宸编译)

《中国科学日报》(2017-05-04第三版国际版)