施一公研究组在《科学》发表研究长文
2018年1月4日，清华大学生命研究所和结构生物学高级创新中心的施一公教授团队在网上以《科学》研究文章的形式发表了《人类分解代谢第一步拼接体的结构》。这是在研究小组于2017年5月分析了第一个高分辨率人类剪接体(C*复合体)的结构后，再次在近原子分辨率的尺度上观察了人类剪接体(第一次反应后的催化状态，C复合体)的结构，进一步揭示了剪接体的催化机制，为理解高等生物的核糖核酸剪接过程提供了重要依据。
在真核细胞中，大多数基因是不连续的，它们的外显子被称为“内含子”的非编码序列封闭。在基因表达过程中，内含子需要通过“剪式”和“连接子”两种化学反应来去除，这样编码区就可以连接成不同的信使核糖核酸(信使核糖核酸)。由于内含子的边界和数量不同，同一基因在剪接后会产生多种编码蛋白质的基因。RNA剪接是所有真核生物的独特过程，是真核生物“中心法则”的关键步骤之一，也是真核生物复杂性的重要分子基础。RNA剪接过程必须高度准确，任何错误都可能导致基因表达异常甚至疾病。据统计，超过1/3的遗传病与异常的核糖核酸剪接有关。
核糖核酸剪接是由剪接体完成的一个复杂的生理过程。剪接体是细胞中已知的最复杂的大分子机器。它的分子量巨大且高度动态。它主要由蛋白质-核酸复合物(RNP)组装而成。它完成了对前体信使核糖核酸(前信使核糖核酸)的识别、组装、活化、催化等一系列过程，并在反应完成后最终解离成许多小的功能单元，进入下一个反应周期。根据剪接体的组成和构象，剪接体可分为e、a、B、Bact、B*、C、C*、p、ILS等几种状态。(图1)。
图1。剪接反应过程示意图(石，2017)
分析剪接体的高分辨率结构对于理解剪接反应的机理非常重要。2015年8月，石研究小组率先在世界范围内分析了酵母拼接体的高分辨率结构。从2016年到2017年，先后报道了酵母剪接体在不同工作条件下的高分辨率结构和人类第一个高分辨率的剪接体结构，提供了迄今为止最全面、最清晰的剪接体结构信息，揭示了核糖核酸剪接的分子基础，极大地推动了这一领域的发展。
在最新发表的《科学》研究文章中，石研究小组利用体外合成的前体mRNA将剪接反应锁定在第一步反应后的状态，即C复合物，借助小分子抑制剂进行剪接反应。类似于人体拼接体C*复合体，C复合体非常不稳定。研究人员使用化学交联剂在温和条件下固定拼接体，成功获得相对稳定的样品，并使用单粒子冷冻电子显微镜重建了4.1埃的近原子分辨率结构(图2)。
图2。人体拼接体C复合体结构图
施一公教授是这篇文章的通讯员。生命科学学院的16级博士生谢超、结构生物学高级创新中心的杰出学者严传业和PTN项目的15级博士生张晓风是本文的合著者。颜传叶也是本文的合著者。清华大学冷冻电子显微镜平台主任、研究员雷建林协助收集数据。平台工作人员、李和在数据收集过程中提供了协助。药学院祖链教师课题组提供小分子抑制剂。本课题得到了清华大学冷冻电子显微镜平台、高性能计算平台和国家蛋白质设施实验技术中心(北京)的大力支持。这项工作主要由北京结构生物学高级创新中心资助，国家自然科学基金和科技部资助。
原始链接:
http://science . science mag . org/content/early/2018/01/03/science . AAR 6401
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