化学家寻找抗成瘾新药物

多巴胺阻断药物不仅可以针对毒瘾，还可以针对赌博或暴饮暴食等强迫行为。资料来源:KZENON

有一天，强大的化学武器可能会加入对抗阿片成瘾的战斗。

2016年，美国有超过42，000人死于阿片成瘾。目前，医生和急救人员使用药物来抵消阿片类药物的影响，包括由高剂量药物引起的呼吸短促和减慢。然而，新的候选药物是针对与成瘾相关的神经回路。

一种叫做OV329的化合物是最新的候选药物。在动物实验中，它会抑制大脑的奖赏系统，从而大大降低对可卡因的渴望，并抑制成瘾动物自行服用可卡因和其他成瘾药物的倾向。此外，其他药物也针对大脑奖励系统，尽管是通过不同的机制。每个人都希望医生能很快找到治疗上瘾的新方法，这些措施不仅针对药物和酒精上瘾，还可以用来对抗食物和赌博上瘾。

伊利诺伊州西北大学研制出OV329的化学家理查德·西尔弗曼说:“这是医疗需求的巨大差距。”目前，OV329已在纽约Ovid治疗中心获得批准，并正在继续其动物实验。研究人员希望对这种药物进行人体试验。"这是一个非常有趣的化合物，非常有前途."印第安纳大学的神经科学家Andrea Hohmann没有参与这项工作，他说。

当药物或其他愉快的刺激刺激大脑的奖励系统时，成瘾就会发生，大脑的正常奖励机制已经进化到强化有益的行为，如进食。这种行为在大脑区域释放神经递质多巴胺，这与动机有关。阿片类药物和其他药物可以激活其他神经受体，产生兴奋感，从而导致成瘾。当一个瘾君子试图踢一个刺激时，遇到与使用刺激相关的熟悉场景会导致多巴胺激增，从而使踢起来很困难。奥维德治疗中心前临床生物学主任布雷特·亚伯拉罕斯说:“大脑不断提醒他们感觉有多好。”

大多数现有的成瘾性药物试图抵抗特定药物的影响。例如，丁丙诺啡，用于对抗阿片成瘾，可以结合阿片受体，同时通过触发多巴胺奖励系统来满足一些成瘾者的需求。然而，使用丁丙诺啡的瘾君子仍然想要“真实的东西”。他们经常提高阿片类药物的服用水平，导致用药过量。

OV329和其他化合物从另一个方向介入。OV329阻断一种叫做γ-氨基丁酸的酶，并将其分解成γ-氨基丁酸，一种抑制神经元触发的“抑制性”神经递质。由此产生的高水平γ-氨基丁酸抑制了多巴胺并阻断了大脑的奖赏系统。

事实上，OV329并不是第一种采用这种方法的药物。一种叫做氨基己烯酸的GABA-AT阻断药物已经上市。它通过镇静亢奋的神经元来治疗癫痫。它也被研究为一种抗成瘾药物。然而，由于这种药物对γ-氨基丁酸-氨基丁酸靶标的结合能力有限，患者必须服用大剂量的药物，从而导致视网膜损伤。

2003年，西尔弗曼和他的同事发明了一种叫做CPP-115的化合物，这种化合物阻断γ-氨基丁酸的效果是氨基己烯酸的186倍。催化剂制药公司正在测试一种治疗婴儿痉挛的药物。该公司已经对人体进行了初步测试。人们希望它也能帮助人们摆脱毒瘾。

现在，西尔弗曼已经取得了巨大的成功，他从30年前开始开发治疗癫痫和肌肉疼痛的药物。在1月30日发表在《美国化学学会杂志》上的一篇论文中，该团队略微调整了CPP-115的结构以制造OV329。

OV329能比其前身更紧密地与γ-氨基丁酸-氨基甲酸酯结合，其效力提高了10倍。当研究人员给对可卡因或尼古丁上瘾的老鼠服用OV329时，多巴胺峰值被中和，这种药物阻断了上瘾的奖赏反应，并阻止了动物的自我给药。“这非常令人兴奋，”纽约大学医学院的神经科学家斯蒂芬·杜威说。他曾经领导过氨基己烯酸的实验，现在正和西尔弗曼一起工作。

其他化合物通过阻断多巴胺受体(D3R)更直接地靶向多巴胺奖赏通路。影像学研究显示，可卡因成瘾者大脑区域的D3R水平较高。近年来，一些研究表明D3R阻断剂可以显著降低动物自我给药的倾向。不幸的是，一些D3R阻断剂也有缺陷，例如，化合物在体内的持续时间不够长。

但是研究人员正在解决这个问题。例如，去年，美国国家药物滥用研究所的药物化学家艾米

豪克·纽曼的领导团队在《神经药理学》杂志上报道说，CAB2-015和BAK4-5，4 D3R阻断剂似乎都非常稳定和有效。当成瘾大鼠使用D3R受体阻滞剂时，剂量显著降低。

纽曼说，他的团队在实验中发现了一种新的化合物，这种化合物对老鼠非常有效，而非人灵长类动物的研究正在进行中。尽管这些化合物仍处于早期阶段，阻断D3R“是一个非常聪明的策略和富有成效的方法。”杜威说。(张张编)

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